Investor update de Parabilis Medicines, Inc. Common Stock

Buenas tardes y buenas noches a quienes nos acompañan desde Europa. Saludos desde Madrid. Hoy hablaremos sobre los datos actualizados de fase I/II de zolucatetide en tumores desmoides, presentados hoy más temprano en una sesión oral de ESMO, además de una actualización sobre nuestra reciente conversación con la FDA que respalda el avance previsto a un estudio de registro de fase III. La presentación de ESMO está publicada en nuestro sitio web corporativo, y encontrarán el comunicado de prensa y las diapositivas de hoy en la sección para inversionistas. Antes de comenzar, tengan en cuenta que la presentación y el debate de hoy incluirán declaraciones prospectivas, incluidas declaraciones sobre los datos clínicos de nuestro ensayo de fase I/II, el diseño y el calendario previsto de nuestro ensayo PEDESTAL de fase III, nuestras interacciones con la FDA, el potencial de zolucatetide en nuestra cartera, los próximos hitos y nuestro horizonte de liquidez.

Estas declaraciones están sujetas a riesgos e incertidumbres que podrían hacer que los resultados reales difieran sustancialmente, incluidos los descritos en la sección de factores de riesgo de nuestros documentos presentados ante la SEC. Los datos clínicos que analizaremos son provisionales y preliminares, con fecha de corte al 22 de junio de 2026. Zolucatetide es un fármaco en investigación y no está aprobado para ningún uso. Salvo que la ley lo exija, no asumimos ninguna obligación de actualizar o revisar declaraciones prospectivas, ya sea como resultado de nueva información, acontecimientos futuros u otros motivos. Hoy me acompañan el Dr. Mathai Mammen, nuestro presidente del directorio, director ejecutivo y presidente, y la Dra. Helen Ho, nuestra directora de Negocios y Estrategia. Mathai les presentará los datos y nuestro camino hacia la fase III, y luego los tres responderemos sus preguntas. ¿Mathai? Gracias, Tom, y gracias a todos por acompañarnos.

Nos entusiasma mucho estar aquí en Madrid. Han sido unos meses muy importantes para nuestra franquicia de zolucatetide, nuestra empresa y su cartera, y nuestro equipo. Hoy nos complace compartir dos actualizaciones importantes. Hoy más temprano, el Dr. Mrinal Gounder, de Memorial Sloan Kettering, presentó en ESMO nuestros datos actualizados sobre tumores desmoides. En un conjunto de datos más amplio que el del corte de datos de febrero compartido en nuestro S-1, zolucatetide sigue demostrando una eficacia convincente, un perfil de seguridad favorable y buena tolerabilidad, lo que refuerza lo que creemos que es su potencial perfil como el mejor de su clase. En segundo lugar, tras nuestra reciente y productiva reunión de fin de fase 2 con la FDA, ahora contamos con una vía clara hacia la fase III, alineada con la FDA. Siguiente diapositiva. Antes de profundizar en los datos, quiero recordar brevemente qué hace único a zolucatetide.

La β-catenina es un factor impulsor del cáncer validado genéticamente; se encuentran mutaciones en APC o en β-catenina en más del 10% de todos los cánceres. Sin embargo, durante más de tres décadas, se consideró que este blanco no podía abordarse con fármacos. La interacción entre β-catenina y TCF se produce a lo largo de una superficie amplia y plana dentro de las células, con la que las moléculas pequeñas convencionales simplemente no pueden interactuar. Precisamente este es el tipo de desafío que nuestra plataforma Helicon fue diseñada para superar. Zolucatetide se une directamente a la β-catenina, bloqueando su interacción fundamental con TCF y el programa de transcripción posterior que impulsa la enfermedad, independientemente de que la mutación subyacente esté en APC o en la proteína β-catenina. Hasta donde sabemos, zolucatetide es el primer y único inhibidor de β-catenina-TCF en investigación en desarrollo clínico, lo que nos posiciona de manera única para abordar directamente la biología causal subyacente a una variedad de enfermedades impulsadas por Wnt, incluidos los tumores desmoides, la poliposis adenomatosa familiar, el craneofaringioma adamantinomatoso, el carcinoma hepatocelular y muchos otros cánceres.

Hoy nos enfocaremos en los tumores desmoides, donde se encuentran mutaciones en esta vía en casi todos los pacientes, lo que los convierte en un contexto convincente para evaluar el impacto de dirigirse directamente a este factor causal de la enfermedad. Siguiente diapositiva. ¿Cómo es la vida de los pacientes con tumores desmoides? Los tumores desmoides son localmente invasivos. Pueden crecer prácticamente en cualquier parte del cuerpo, incluidos el abdomen, las extremidades, la pared torácica, la cabeza y el cuello. Los pacientes pueden vivir con dolor crónico e insoportable, movilidad limitada, desfiguración, dificultad para respirar y disfunción orgánica. Muchos nos dicen que la enfermedad controla por completo su vida cotidiana y, para muchos, su vida entera. Hay 30,000 personas en EE. UU. que viven con tumores desmoides; alrededor de 11,000 reciben actualmente seguimiento activo, y hoy solo unos pocos miles de ellas comienzan un tratamiento sistémico. Una de las principales razones es que las opciones actuales no son óptimas.

Las empresas que desarrollan inhibidores de la gamma-secretasa, o GSI, han sido pioneras. Ofrecieron a esta agradecida población de pacientes el primer tratamiento aprobado para los tumores desmoides, y eso es realmente asombroso y tiene un verdadero impacto en la salud. Sin embargo, la experiencia con el tratamiento con GSI deja un margen considerable para mejorar la eficacia, la seguridad y la tolerabilidad. Los efectos secundarios, como la diarrea, el sarpullido y la toxicidad ovárica, representan una carga muy real, sobre todo porque muchas pacientes son mujeres jóvenes que quizá estén pensando en formar una familia. Como hemos visto muchas veces en la medicina, la primera terapia aprobada abre la puerta, pero es la siguiente generación de medicamentos la que hace que la mayoría de los pacientes la atraviesen. Ya lo hemos visto en la hepatitis C, la fibrosis quística, la miastenia gravis y la obesidad.

Creemos que lo mismo puede ocurrir aquí, con los tumores desmoides. Los pacientes necesitan una terapia que actúe más rápido, tenga un efecto más profundo y sea más confiable, y que pueda tolerarse razonablemente como tratamiento crónico a cambio del beneficio que ofrece. Con ese contexto en mente, esto es lo que quiero que se lleven de nuestra actualización de hoy, que refleja los datos del corte del 22 de junio. En primer lugar, seguimos observando una eficacia realmente convincente y uniforme, lo que refuerza el potencial de dirigirnos directamente a la biología causal de la enfermedad. Observamos una tasa de respuesta objetiva del 72.2% en el hito de las 32 semanas entre los pacientes evaluables para la respuesta que comenzaron con 450 miligramos o más. También observamos una tasa de control de la enfermedad del 100% en los 46 pacientes evaluables para la respuesta que recibieron esas dosis, sin ningún caso de progresión de la enfermedad.

Cabe destacar que observamos una eficacia sólida tanto en pacientes tratados previamente con GSI como en pacientes que no habían recibido GSI, lo que apunta al amplio potencial de nuestra terapia en distintos pacientes, independientemente de sus antecedentes de tratamiento. En segundo lugar, la seguridad y la tolerabilidad siguen siendo favorables y totalmente coherentes con los datos que hemos comunicado anteriormente, pese a que el conjunto de datos es mucho mayor. Los efectos secundarios siguen siendo, en su mayoría, de grado bajo. No ha habido interrupciones del tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el tratamiento (TRAEs). Hasta la fecha, no hemos observado progresión de la enfermedad durante el tratamiento, y zolucatetide no se ha asociado con toxicidad ovárica ni con diarrea o sarpullido de grado alto; estos tres efectos se asocian comúnmente con los GSI. En tercer lugar, contamos con una vía clara hacia el registro, alineada con la FDA. Como nueva actualización, acabamos de tener una reunión de fin de fase II muy productiva con la FDA, en la que acordamos los componentes clave del diseño de fase III.

Como noticia de último momento, ayer por la noche recibimos las actas de esta reunión. Con base en nuestras interacciones con la FDA, prevemos iniciar PEDESTAL en el primer semestre de 2027 y ahora podemos compartir que esperamos obtener los datos principales de fase III en 2029. También seguimos reclutando pacientes antes de la fase III y estimamos que trataremos y daremos seguimiento a alrededor de 100 pacientes en nuestro estudio de fase I/II hasta la aprobación, lo que nos proporcionará datos a más largo plazo a medida que avancemos en el ensayo de fase III enmascarado. Siguiente diapositiva. Permítanme repasar los aspectos destacados de lo que presentó hoy más temprano el Dr. Gounder, junto con algunas diapositivas adicionales para dar contexto. La presentación completa de ESMO está en nuestro sitio web. Siguiente diapositiva. Desde febrero, aproximadamente duplicamos el número de pacientes en nuestro ensayo, y gran parte de este reclutamiento tuvo lugar tan solo en los últimos meses.

Esto incluye pacientes tanto en la fase de escalamiento de dosis como en nuestro estudio aleatorizado de optimización de dosis, en el que evaluamos tres esquemas distintos de inducción y mantenimiento. La idea detrás de este enfoque se basa en algo en lo que creo firmemente: el desarrollo de medicamentos centrado en el paciente. Desarrollar medicamentos de una manera que se ajuste a la experiencia del paciente. Cuando un paciente con tumor desmoide acude al médico, a menudo se encuentra en una situación de angustia aguda, ya sea por un dolor insoportable, la incapacidad para caminar o respirar, entre otras cosas. Necesitan que sus tumores se reduzcan y que el alivio llegue lo más rápido posible; también necesitan un tratamiento que puedan mantener a largo plazo. Esa es la razón de nuestro enfoque de inducción y mantenimiento. Comenzar con una dosis más alta para lograr una rápida reducción del tumor y aliviar los síntomas, y luego pasar a una dosis de mantenimiento más baja y menos frecuente que mantenga y potencialmente profundice esa respuesta, con un perfil de tolerabilidad adecuado para un tratamiento crónico.

Esto nos lleva al esquema que seleccionamos para la fase III: 450 miligramos semanales durante 4 meses, seguidos de 300 miligramos cada 2 semanas como mantenimiento. Este esquema se basa en el brazo B de nuestro estudio de optimización de dosis, que evaluó una inducción de 450 miligramos semanales durante 4 meses, seguida de un mantenimiento de 150 miligramos semanales. Al pasar a 300 miligramos cada 2 semanas, mantenemos una exposición al medicamento similar con la mitad de las infusiones de mantenimiento, lo que resulta más conveniente para los pacientes que participan en el estudio de fase III, que durará varios años. Antes de pasar a un producto comercial de autoadministración, que es el plan actual, nos complace mucho haber alcanzado plena concordancia con la FDA sobre este esquema para la fase III. Siguiente diapositiva. Algunos puntos sobre los pacientes de este ensayo. Son representativos de los pacientes con tumores desmoides. La mediana de edad es de 37 años y alrededor del 70% son mujeres, en consonancia con la población de pacientes con tumores desmoides en el mundo real.

Hemos incluido tanto a pacientes con experiencia en tratamientos como a pacientes sin tratamiento previo. El 71% ya había recibido nirogacestat y no respondió a esa terapia. Algunos no respondieron porque simplemente no pudieron tolerar el medicamento; en otros, los tumores siguieron creciendo durante el tratamiento. Esto nos da un número bastante elevado de pacientes que no respondieron a los inhibidores de la gamma-secretasa (GSI), una población sobre la que hasta la fecha no hay datos clínicos. También vemos que pacientes sin tratamiento previo eligen nuestro ensayo en lugar de cualquier GSI aprobado, lo que demuestra una fuerte demanda de una nueva terapia. Más de una quinta parte de nuestros pacientes nunca ha recibido una terapia sistémica. Siguiente diapositiva. Empecemos con la seguridad, porque en los tumores desmoides la tolerabilidad es importante. Con nuestra dosis de inducción de fase III de 450 miligramos semanales, los efectos secundarios han sido predominantemente de bajo grado y ningún paciente ha abandonado el estudio debido a ellos. Los eventos adversos (EA) más comunes durante esta fase de inducción fueron fatiga, alopecia y náuseas.

Cabe destacar que la fatiga y las náuseas están asociadas con los tumores desmoides, y se observaron tasas elevadas de ambas en los grupos de placebo de los ensayos de fase III de ambos GSI. Evaluaremos en qué medida hay un efecto del medicamento en un entorno controlado con placebo. También cabe señalar que las tasas de alopecia fueron del 20%-30% con nirogacestat y varegacestat en sus estudios de fase III. Con la dosis crónica de mantenimiento, los efectos secundarios han sido mucho menos frecuentes y menos graves que durante la inducción; en general, han sido de bajo grado y bastante manejables, algo importante para el tratamiento a largo plazo. Prevemos observar mejoras significativas en los eventos adversos relacionados con el tratamiento (EART) cuando los pacientes pasen de la dosis de inducción a una dosis de mantenimiento más baja. También vemos la posibilidad de diferenciarnos claramente de los GSI, con los que se han reportado EART recurrentes en la piel, el tracto gastrointestinal y los ovarios. En los 76 pacientes tratados, zolucatetide no ha mostrado toxicidad cutánea ni gastrointestinal de alto grado, y no se ha asociado con toxicidad ovárica.