Actualización de estado de Arrowhead Research Corporation

Adelante, Vince. Gracias, Tara, y gracias a todos por acompañarnos hoy para hablar de los resultados interinos de ARO-MAPT del estudio de fase I/II y de los primeros resultados con nuestro nuevo sistema de administración TRiM para el SNC.

Estos datos nos entusiasman mucho. Justo antes de comenzar, quiero asegurarme de que todos sepan que hoy haremos declaraciones prospectivas, así que consulten todos los factores de riesgo de nuestras presentaciones ante la SEC. Este es el programa de hoy. Daré una breve introducción. Nuestro director ejecutivo, Chris Anzalone, hablará sobre cómo esto inaugura una nueva era para las terapias de RNAi en el cerebro. El Dr. Adam Boxer, de UCSF, hablará sobre el papel de tau en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías primarias.

James Hamilton, director de I+D y director médico de Arrowhead, hablará sobre el desarrollo de la nueva plataforma de administración subcutánea TRiM para el SNC, cómo se aplica a ARO-MAPT y algunos de nuestros resultados preclínicos iniciales con la plataforma, así como con ARO-MAPT. Después pasará a los resultados clínicos interinos del estudio de fase I/II. Luego Chris volverá para hablar sobre algunas conclusiones clave, y después tendremos tiempo para algunas preguntas del panel. Antes de comenzar, quiero presentar al Dr. Boxer. Es profesor de Neurología en UCSF. Es profesor titular de memoria y envejecimiento y, algo muy importante, dirige la unidad de investigación de ensayos clínicos de la institución, tanto para la enfermedad de Alzheimer como para la demencia frontotemporal, una de las tauopatías primarias de las que hablaremos. Tenemos mucha suerte de contar hoy con él.

Por favor, hagan todas las preguntas que quieran, porque él conoce todas las respuestas. Muchas gracias, Dr. Boxer, por acompañarnos. Ahora cederé la palabra a Chris.

Gracias, Vince. En 2009, decidimos enfocar Arrowhead en RNAi. El campo estaba en sus inicios, pero creíamos que, si podíamos desarrollar la tecnología básica y superar los desafíos de administración, RNAi podría convertirse en una modalidad verdaderamente revolucionaria. También creíamos que parte de su potencial residía en su amplitud, por lo que buscamos llevarla allí donde hubiera enfermedad. Por eso, nuestro enfoque inicial fue crear un conjunto de plataformas capaces de llevar RNAi de manera segura y eficiente a distintos sistemas orgánicos y tipos de células. El día de hoy no culmina ese esfuerzo. Siempre estamos construyendo y ampliándonos, pero este es un hito significativo, un día importante. Siguiente diapositiva. Hoy presentamos la primera prueba de concepto clínica de Arrowhead para ARO-MAPT y, algo importante, nuestra plataforma TRiM ampliada para la administración en el SNC. Hay varios puntos importantes que considerar al presentar estos datos iniciales.

Primero, la expresión «santo grial» se usa en exceso, pero sí creo que administrar oligonucleótidos al cerebro mediante administración subcutánea es un santo grial terapéutico. Segundo, una distribución amplia en el cerebro es fundamental para tratar muchas indicaciones, y los estudios en animales, tanto roedores como primates no humanos, sugieren que nuestra plataforma TRiM es capaz de lograrlo. Tercero, nuestro objetivo era lograr una inhibición profunda y duradera de al menos 50%-60%, y sería útil poder detectarla en el líquido cefalorraquídeo. Todo esto quedó demostrado en estudios con animales. Cuarto, creemos que combinar RNAi en el cerebro con una administración subcutánea sencilla, potencialmente en casa, que logre una inhibición profunda en distintas regiones cerebrales y dure varios meses entre inyecciones, probablemente abra la posibilidad de tratar muchas afecciones, desde enfermedades neurodegenerativas y psiquiátricas hasta la obesidad. Esto parece tener por sí solo un valor potencial equivalente al de toda una empresa.

Siguiente diapositiva. Los datos de hoy tienen importancia a corto plazo más allá de ARO-MAPT. Como se muestra aquí, actualmente tenemos un candidato propio y uno en colaboración en la clínica que utilizan la plataforma TRiM para el SNC, y esperamos agregar otro candidato en colaboración a la clínica en 2027. Además, planeamos llevar a la clínica al menos tres nuevos candidatos propios para el SNC solo durante los próximos 12 meses. Espero que los candidatos para el SNC sean una parte cada vez más importante de nuestra cartera a corto y mediano plazo. Pero también seamos claros. Hoy hablamos de ARO-MAPT y de los importantes datos que hemos generado hasta ahora. Mostraremos una inhibición profunda y duradera en el LCR, y esto es solo después de las dosis de carga. Es posible que observemos una reducción adicional tanto de la inhibición como de su duración en las cohortes de dosis múltiples, cuando esos datos estén disponibles.

Dados nuestros datos en animales, tenemos un alto grado de confianza en que la inhibición se produce de manera consistente en distintas regiones cerebrales. Como escucharán, hay pruebas sustanciales de que reducir tau podría ser importante para tratar la enfermedad de Alzheimer, y creemos que es claramente importante en las tauopatías primarias. Siguiente diapositiva. Dr. Boxer. Buenos días a todos.

Me da gusto presentar hoy y contarles un poco sobre el papel de tau en la enfermedad de Alzheimer y otras tauopatías. Los objetivos son revisar el panorama actual de tratamientos para la enfermedad de Alzheimer, comprender las implicaciones de los avances terapéuticos recientes en las terapias contra amiloide y tau, y evaluar los fundamentos de las terapias dirigidas a tau. Quiero plantear algunas consideraciones clave para las terapias de próxima generación y hablar sobre la reducción de tau para tratar las tauopatías primarias, lo que parece una posibilidad muy prometedora.

Algunas personas quizá conozcan la historia de la investigación sobre la enfermedad de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas del envejecimiento. En general, en las enfermedades que llamamos tauopatías, cuando examinamos el cerebro de una persona después de que ha acumulado una proteína como tau, podemos ver, por ejemplo, que en la enfermedad de Alzheimer tanto la cantidad como la ubicación anatómica de esta proteína insoluble —ese material marrón oscuro que ven— se correlacionan estrechamente con la gravedad de los síntomas y los tipos de síntomas que experimentó el paciente en vida. Esto no solo ocurre en la enfermedad de Alzheimer. De nuevo, en la esquina superior izquierda están las conocidas etapas de Braak de la enfermedad de Alzheimer, que usamos neuropatológicamente para clasificarla, pero ahora también se reproducen con ligandos de PET sensibles a tau.

También ocurre en otras tauopatías que llamamos tauopatías primarias, como la parálisis supranuclear progresiva, el síndrome de Richardson en la parte inferior izquierda y, a la derecha, la encefalopatía traumática crónica, enfermedad que padecen muchos jugadores de futbol americano y otras personas que han sufrido lesiones cerebrales repetitivas. Es lógico que, si la cantidad y la ubicación anatómica de esta tau insoluble se correlacionan estrechamente con los síntomas en vida, un enfoque terapéutico podría consistir en intentar reducir esta tau en el cerebro o evitar que se acumule desde el principio. ¿Qué es tau? Al principio se pensaba que tau era simplemente una proteína que se une a estructuras de las neuronas llamadas microtúbulos. Esa es una función importante de tau, pero en las últimas una o dos décadas hemos aprendido que cumple muchas funciones importantes en las neuronas del cerebro.

Está en el núcleo y puede unirse a ácidos nucleicos como el DNA y el RNA. También parece desempeñar un papel en el metabolismo energético de las neuronas, en las estructuras llamadas mitocondrias. Tau también se encuentra en la sinapsis, las estructuras que permiten que una neurona se comunique con otra, y parece desempeñar un papel en la transmisión sináptica, o la comunicación mediada por la liberación de neurotransmisores de una célula o neurona a otra.

Como mencioné, la tauopatía más común y la que muchos conocemos es la enfermedad de Alzheimer, pero la consideramos una tauopatía secundaria. Esto se debe a que, aunque tau puede estar presente en el cerebro de muchas personas por el envejecimiento normal antes de que se acumule amiloide, creemos que es A-beta, o las placas presentes en el cerebro de muchas personas, lo que impulsa realmente la sobreproducción y propagación de tau por todo el cerebro. En las tauopatías primarias, como la parálisis supranuclear progresiva, la degeneración corticobasal, la enfermedad de Pick y en las personas con mutaciones de tau, creemos que tau es la que causa todo el daño por sí sola, y no sabemos qué podría promover su propagación por todo el cerebro.