Actualización de estado de Rocket Pharmaceuticals, Inc. Common Stock

Meg, adelante. Gracias y bienvenidos a todos los que se unen a nosotros para la actualización de hoy sobre el programa de la enfermedad de Danon.

Hoy compartiremos nuevos hallazgos de fase I y observaciones clínicas preliminares de fase II sobre RP-A501, incluida la experiencia inicial de seguridad con la dosis recalibrada. También repasaremos la definición de éxito de eficacia del estudio pivotal y nuestros planes para completar la dosificación, seguidos de una actualización sobre la población con distrofia muscular de Duchenne y la posible oportunidad de comercialización. Escucharán al director ejecutivo, el Dr. Gaurav Shah; a nuestro director médico, el Dr. Syed Rizvi; y a nuestra directora comercial, Sarbani Chaudhuri. También nos complace incluir las perspectivas del Dr. Eric Adler y el Dr. Barry Greenberg, cuyo trabajo ha contribuido a avanzar la comprensión de la enfermedad de Danon y la evaluación clínica de RP-A501. Después de las presentaciones preparadas, pasaremos a la sesión de preguntas y respuestas con nuestro equipo directivo, incluidos Gaurav, Syed, Sarbani y nuestro director de Ciencia y Terapia Génica, el Dr. Jonathan Schwartz.

Antes de comenzar la conversación de hoy, esta incluye declaraciones prospectivas en el sentido de la Ley de Reforma de Litigios sobre Valores Privados de 1995. Estas declaraciones se refieren a nuestros planes de desarrollo, hitos clínicos y regulatorios, estimaciones de población y posible oportunidad comercial. Implican riesgos e incertidumbres, y los resultados reales pueden diferir sustancialmente. Les pedimos que revisen el descargo de responsabilidad de la presentación de hoy y los factores de riesgo incluidos en nuestros documentos regulatorios ante la Securities and Exchange Commission. Estas declaraciones se refieren únicamente a la fecha de hoy, y Rocket no asume ninguna obligación de actualizarlas, salvo que la ley lo exija. RP-A501 es un producto en investigación, y su seguridad y eficacia no se han establecido. Los estimados de ingresos que analizaremos son escenarios de modelado interno sujetos al éxito clínico, la aprobación regulatoria y los supuestos comerciales. Dicho esto, ahora quisiera ceder la palabra a Gaurav.

Gracias, Meg, y gracias a todos por acompañarnos. Antes de pasar a la actualización del programa de hoy, quiero destacar el financiamiento que acabamos de anunciar después del cierre del mercado. Con nuestra nueva línea de crédito de Hercules, recibimos inicialmente $35 million, lo que, junto con nuestros recursos existentes y sobre la base de nuestro plan operativo actual, se espera que financie las operaciones hasta el tercer trimestre de 2028. Los préstamos adicionales con cargo a la línea también podrían extender nuestra liquidez hasta 2029, sujeto a las condiciones de préstamo aplicables y según el momento y el monto de futuros retiros y nuestros gastos operativos. Esta capacidad financiera adicional respalda nuestro enfoque en completar el programa pivotal de RP-A501 y avanzar hacia una posible presentación de una BLA. Empecemos por lo esencial.

Primero, hoy compartimos datos adicionales de fase I, tanto observaciones clínicas a más largo plazo como hallazgos de biopsias, que muestran evidencia de reversión o estabilización de la enfermedad hasta los 36 meses y hasta siete años después del tratamiento con RP-A501. Segundo, los datos clínicos preliminares de los cuatro pacientes iniciales de fase II tratados antes de la dosis recalibrada y del régimen inmunitario, y que no recibieron inhibidores de C3, respaldan aún más la eficacia de RP-A501. Estos hallazgos se suman a la evidencia de recuperación de la expresión miocárdica de LAMP2 y de cambios en la estructura cardíaca, y amplían nuestra comprensión de la evolución clínica de los pacientes a lo largo de varios años. La experiencia original de fase II incluyó eventos de seguridad graves, entre ellos la trágica pérdida de un paciente de la cohorte que evaluaba un régimen inmunomodulador con un inhibidor de C3. En respuesta, y junto con los aportes de expertos externos de todo el mundo, recalibramos la dosis y modificamos el protocolo de tratamiento.

La tercera conclusión de hoy es que los primeros tres pacientes tratados con este enfoque revisado definitivo completaron el período inicial de observación sin evidencia clínica ni de laboratorio de microangiopatía trombótica, síndrome de fuga capilar ni otras toxicidades significativas. Estas observaciones iniciales son alentadoras y el seguimiento continúa. Syed repasará la experiencia de seguridad y los cambios que hemos realizado. Cuarto, ahora llegamos a un acuerdo con la FDA sobre una población de eficacia pivotal de 12 hombres que recibirán RP-A501 de grado comercial a la dosis recalibrada. La novedad de hoy es que el objetivo de eficacia consiste en que al menos siete pacientes cumplan ambos criterios de respuesta preespecificados a los 12 meses: una mejora desde el valor inicial hasta al menos el Grado 1 en la expresión de la proteína LAMP2 miocárdica, y una reducción de al menos 10% desde el valor inicial en el índice de masa ventricular izquierda, o LVMi. Esto nos proporciona un análisis de respuesta claramente definido.

Los primeros tres pacientes cuentan para esa población, por lo que quedan nueve pacientes adicionales por dosificar. Esperamos completar la dosificación a mediados de 2027, y más adelante en el programa analizaré el diseño pivotal y la vía prevista para una posible aprobación acelerada. Por último, hoy compartiremos nuevos análisis que fortalecen sustancialmente nuestra comprensión de la epidemiología de Danon y de la población de pacientes diagnosticados, y refuerzan nuestra confianza en una posible oportunidad comercial global de ingresos anuales máximos superiores a $1 billion, solo en hombres con Danon para la indicación inicial. Ya hemos dialogado con la FDA sobre la expansión a mujeres, lo que ampliaría mucho más este mercado.

Realizamos dos análisis epidemiológicos integrales e independientes, uno basado en el genotipo y otro en el fenotipo, y ambos convergen en prácticamente el mismo estimado: entre 10,000 y 11,000 personas con enfermedad de Danon en EE. UU. y más de 20,000 si también se incluye Europa. Es importante destacar que también hemos identificado, en total acumulado, a más de 900 pacientes de EE. UU. con un diagnóstico confirmado de enfermedad de Danon, lo que establece una base de pacientes a nivel individual y pone de manifiesto una brecha considerable en el diagnóstico. Sarbani les explicará la evidencia que respalda estos hallazgos, dónde reciben atención estos pacientes y cómo esta información ofrece una base sólida para acelerar el diagnóstico a medida que nos acercamos al lanzamiento. Para contextualizar tanto la necesidad clínica como la oportunidad, primero debemos comprender la enfermedad en sí, desde su biología subyacente hasta su evolución clínica agresiva y, sobre todo, las limitaciones de la atención actual.

Para ello, me complace ceder la palabra al Dr. Eric Adler, cardiólogo reconocido internacionalmente, experto en la enfermedad de Danon y fundador académico del programa de Danon junto con Rocket. Eric nos explicará la biología de Danon, cómo progresa la enfermedad, por qué los pacientes siguen sin recibir un diagnóstico, la carga y las limitaciones del trasplante de corazón y, por último, por qué la adición del gen LAMP2 se ajusta tan directamente al mecanismo subyacente de la enfermedad.

Bueno, gracias, Gaurav. Como sabes, soy cardiólogo especializado en insuficiencia cardíaca, he atendido a pacientes con Danon y he estudiado la enfermedad en la clínica y el laboratorio durante muchos años. Todavía recuerdo el primer caso de Danon que vi, hace casi 20 años, y la sensación de impotencia que tuve al mirar ese corazón hipertrofiado y saber que tenía tan poco que ofrecer. Cuánto hemos avanzado. Danon se distingue entre las miocardiopatías hereditarias por su penetrancia prácticamente completa a lo largo de la vida en los hombres, su evolución cardíaca temprana y agresiva, su afectación multisistémica y la posibilidad de afectar a varios miembros de una misma familia. La enfermedad de Danon es causada por variantes patogénicas en LAMP2, que codifica la proteína 2 de membrana asociada a lisosomas. Está ligada al cromosoma X y puede afectar a generaciones sucesivas, pero también se presentan variantes de novo, y la ausencia de antecedentes familiares no la descarta. Una característica distintiva es el engrosamiento grave del músculo cardíaco.

La fracción de eyección puede mantenerse relativamente conservada pese a la hipertrofia considerable, la lesión miocárdica y las anomalías eléctricas. Para cuando disminuye, es posible que la miocardiopatía ya esté avanzada. Es importante destacar que la hipertrofia y, en particular, la masa cardíaca medida por resonancia magnética son herramientas muy importantes para pronosticar la evolución de los pacientes. Sabemos que, cuando la masa ventricular izquierda estimada es anormal en pacientes con miocardiopatía, su pronóstico es peor que el de quienes tienen una masa ventricular izquierda normal. La evolución clínica es distinta en hombres y mujeres con Danon. Hoy me centraré principalmente en los hombres. En los hombres, la miocardiopatía suele comenzar durante la niñez o la adolescencia y progresa rápidamente. Cuando muchas miocardiopatías hereditarias apenas comienzan a manifestarse, un joven con Danon ya puede haber avanzado a insuficiencia cardíaca grave, trasplante o fallecimiento antes de cumplir los 20 años. En general, las mujeres presentan afectación cardíaca más adelante y con una evolución más heterogénea.

Los datos emergentes sobre la historia natural muestran que la mayoría presenta afectación clínica al llegar a los 30 años, mientras que un subgrupo desarrolla insuficiencia cardíaca potencialmente mortal a una edad más temprana. Pese a su gravedad, la enfermedad de Danon sigue estando considerablemente subdiagnosticada. Conocemos las señales clínicas que deberían despertar sospechas. Un paciente joven, en especial un hombre, con hipertrofia inusual, grave e inexplicada. A veces, aunque no siempre, se presentan anomalías en el EKG, como preexcitación ventricular, elevación de enzimas musculares o hepáticas, o manifestaciones fuera del corazón. En mi opinión, cualquier hipertrofia o dilatación cardíaca inexplicada en una persona joven debería justificar una prueba genética. Podrían estar salvándole la vida, así como la de sus familiares. Esta es la mejor manera de diagnosticar la enfermedad de Danon y otros trastornos cardíacos genéticos. Lamentablemente, las pruebas genéticas siguen siendo poco frecuentes en la comunidad en general, y es posible que no se relacionen los hallazgos en distintos sistemas orgánicos. En esencia, cualquier persona joven con hipertrofia cardíaca debería someterse a una evaluación.

Esto puede salvar la vida del paciente y también la de sus familiares. En resumen, en mi opinión, cualquier hipertrofia o dilatación cardíaca inexplicada en una persona joven debería justificar una prueba genética. Podrían estar salvándole la vida, así como la de sus familiares. Esta es la mejor manera de diagnosticar la enfermedad de Danon y otros trastornos cardíacos genéticos. Lamentablemente, las pruebas genéticas siguen siendo poco frecuentes en la comunidad en general, y es posible que no se relacionen los hallazgos en otros sistemas orgánicos. Un diagnóstico más temprano facilita la atención cardíaca específica para la enfermedad, la planificación oportuna de la insuficiencia cardíaca avanzada y el trasplante, y la evaluación de familiares que podrían estar afectados. En la enfermedad de Danon, el tiempo importa porque la insuficiencia cardíaca puede progresar con una rapidez extraordinaria. Actualmente, no hay ninguna terapia aprobada que modifique la enfermedad de Danon. La atención actual es principalmente de apoyo. Incluye vigilancia cardíaca, tratamiento de arritmias, incluido el ICD, manejo de las complicaciones de la insuficiencia cardíaca y, a medida que avanza la enfermedad, soporte circulatorio mecánico y evaluación para trasplante.