3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference de Eloxx Pharmaceuticals

Gracias por invitarnos. Con gusto.

Claro. Ha sido un camino algo largo hasta llegar a donde estamos ahora.

Claro. Y luego hablaremos de su activo y... Sí, claro.

Pero en junio pasado recaudamos fondos para avanzar con ambos programas. Nos enfocamos en enfermedades renales raras y tenemos dos programas: uno para el síndrome de Alport y el otro para la enfermedad renal poliquística autosómica dominante, ADPKD. Con nuestro principal activo, ELX-02, nos enfocamos en las mutaciones sin sentido, que son un subconjunto de estas enfermedades. Hemos aprendido mucho sobre nuestro fármaco. El fármaco se ha probado en 145 sujetos. Hemos acumulado casi 90 pacientes, meses de exposición. Así que, hasta ahora, presenta un perfil de seguridad muy bueno. Además, hemos obtenido datos que muestran que podemos revertir el daño estructural asociado con el síndrome de Alport, lo que constituye una cura funcional si se observa que el efecto se mantiene durante un periodo más prolongado.

El mecanismo del fármaco es la lectura a través de codones de terminación prematura (PTC read-through). Cuando se tiene una mutación sin sentido, se trata de una mutación en el gen en la que, en lugar de la secuencia normal ATCG, hay una señal de terminación, lo que provoca la formación de un codón de terminación prematura. Lo que hace este fármaco es leer más allá de ese codón de terminación prematura e insertar un aminoácido, lo que permite que vuelvan a formarse proteínas de longitud completa. Este mecanismo se describió por primera vez hace unos 30 años, cuando se observó con la gentamicina. Es un aminoglucósido, como la gentamicina, diseñado específicamente para no presentar los dos inconvenientes de los antibióticos con gentamicina: primero, la actividad antibiótica y, segundo, la toxicidad mitocondrial. El fármaco tiene una actividad antibiótica casi nula y una toxicidad mitocondrial casi 100 veces menor, es decir, dos órdenes de magnitud menor.

Esto significa que no se observa la toxicidad renal ni la pérdida auditiva que normalmente cabría esperar con los antibióticos aminoglucósidos. Hemos tomado esta molécula y la hemos aplicado específicamente al ámbito renal. Además, hemos aprendido mucho de nuestro programa anterior para la fibrosis quística: aprendimos sobre seguridad y sobre los umbrales de exposición necesarios para lograr eficacia. En el riñón, al igual que ocurre con los antibióticos aminoglucósidos, el fármaco se acumula y alcanza una exposición mucho mayor en el propio riñón. Con las dosis que administramos a estos pacientes, la exposición en el riñón es 43 veces mayor que en el plasma. A modo de contraste, la exposición en el pulmón con respecto al plasma es de solo uno a uno. Podemos alcanzar una exposición de aproximadamente 30, 35 micromoles si se observa el AUC durante 24 horas en el riñón, frente a solo un micromol en el plasma.

Eso nos ayuda a alcanzar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos que necesitamos para lograr eficacia en todos nuestros programas.

El síndrome de Alport es una enfermedad causada por mutaciones en uno de los tres genes del colágeno IV, COL4A3, COL4A4 o COL4A5, y estos pacientes tenían una mutación en COL4A4. Tras ocho semanas de tratamiento, al examinar al microscopio las biopsias de los tres pacientes, observamos una remodelación del riñón. Los dos componentes principales de la estructura de filtración renal son el glomérulo y los túbulos proximales. La mayor parte de la filtración ocurre en el glomérulo. En el síndrome de Alport, la membrana basal glomerular se vuelve irregular y permeable, y los procesos podocitarios que se adhieren a ella comienzan a borrarse o a aplanarse.

Tras ocho semanas, observamos que la membrana basal glomerular se volvía más normal y que el borramiento de los procesos podocitarios alcanzaba aproximadamente el 80% de lo normal, partiendo de alrededor del 50%.