Study update de Oric Pharmaceuticals, Inc. Common Stock

Buenas tardes y bienvenidos a la llamada de actualización del programa de enozertinib de Oric Pharmaceuticals. Hoy más temprano, emitimos un comunicado de prensa en el que destacamos los datos actualizados de nuestro estudio de fase I-B en curso sobre enozertinib en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones atípicas de EGFR en primera línea de tratamiento. Pueden encontrar el comunicado de prensa en la sección para inversionistas de oricpharma.com. Hemos grabado de antemano nuestras observaciones preparadas; después, realizaremos una sesión de preguntas y respuestas en vivo. Antes de comenzar, en la diapositiva 2, durante esta llamada haremos declaraciones prospectivas, incluidas aquellas basadas en nuestras expectativas y proyecciones actuales sobre acontecimientos y tendencias futuros que pueden afectar nuestro negocio, utilizando los datos disponibles para nosotros a la fecha de corte indicada en la diapositiva correspondiente. Los resultados reales de Oric pueden diferir sustancialmente de los expresados o implícitos en dichas declaraciones prospectivas.

Para conocer los factores de riesgo asociados con invertir en Oric, consulten nuestras presentaciones recientes ante la SEC. Oric renuncia expresamente a cualquier obligación de actualizar las declaraciones prospectivas, excepto cuando la ley lo exija. Esta presentación contiene resultados provisionales basados en los datos del ensayo clínico de enozertinib a la fecha de corte indicada en la diapositiva correspondiente. Durante esta presentación, no hablaremos de ningún dato adicional posterior a esa fecha. Ahora pasemos a la diapositiva 3. En la llamada de hoy, hablaremos sobre la diferenciación preclínica, los aspectos destacados de los datos clínicos y los próximos pasos y, por último, sobre la oportunidad comercial, seguido de una sesión de preguntas y respuestas. Hoy me acompañan en la llamada varios miembros del equipo directivo de Oric y nuestro invitado, el Dr. Joshua Sabari, líder de opinión clave. Ahora le cedo la palabra a Jacob.

Gracias, Dominic. Pasemos a la diapositiva 5. Hoy nos entusiasma revisar los datos globales actualizados del estudio de fase I-B en nuestra cohorte de pacientes con mutaciones atípicas de EGFR en primera línea, que se presentarán en ESMO. Esta diapositiva resume las principales conclusiones, que creemos que refuerzan aún más el potencial de enozertinib para convertirse en el mejor de su clase en esta población y respaldan nuestro plan de avanzar rápidamente a la fase III. Primero, la oportunidad. El cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones atípicas de EGFR en primera línea representa una oportunidad de mercado de más de $2.5 mil millones solo en EE. UU., y no cuenta con una terapia de primera clase que combine una eficacia sistémica significativa, una actividad convincente en el SNC y una tolerabilidad favorable. Segundo, los datos de enozertinib de hoy establecen un nuevo referente de eficacia de primera clase en las mutaciones atípicas de EGFR. Para ponerlo en perspectiva, inscribimos una población con una tasa de enfermedad del SNC al inicio más del doble de la observada en los conjuntos de datos de la competencia, y la mayoría de estos pacientes no había recibido tratamiento previo para sus metástasis en el SNC.

Incluso teniendo en cuenta ese contexto, enozertinib logró una tasa de respuesta sistémica confirmada del 84%, una tasa de respuesta confirmada en el SNC del 70%, con múltiples respuestas completas, y una supervivencia libre de progresión del 88% a los seis meses. Tercero, la seguridad. Enozertinib sigue sin mostrar toxicidad significativa fuera del objetivo y no hubo interrupciones del tratamiento relacionadas con el tratamiento. Por último, respaldados por estos excelentes datos, tenemos previsto iniciar REDWOOD-1, un ensayo global de fase III en cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones atípicas de EGFR en primera línea, durante el primer semestre de 2027. Pasemos a la diapositiva 6. Estamos desarrollando enozertinib para dos poblaciones considerables de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas que, hasta ahora, han recibido una atención sumamente insuficiente por parte de las terapias actualmente aprobadas y las que están en etapas avanzadas de desarrollo; todas carecen de una actividad convincente en el SNC y presentan importantes desafíos de toxicidad.

En conjunto, hay más de 11,000 pacientes al año en EE. UU. con estas mutaciones, lo que representa una oportunidad comercial combinada de más de $3.5 mil millones anuales solo en EE. UU.: más de $2.5 mil millones en mutaciones atípicas y más de $1 mil millones en mutaciones del exón 20. Creemos que cada una de estas oportunidades de primera línea tiene por sí sola potencial para convertirse en un éxito de ventas de gran magnitud en EE. UU., y vemos una oportunidad comparable fuera de EE. UU. Un fármaco oral, bien tolerado y activo en el SNC debería captar una participación sustancial en estos entornos. Keith explicará más adelante en la llamada los supuestos de mercado. Ya mencioné la importancia de la actividad en el SNC, y la diapositiva 7 ayuda a explicar el fundamento. Aproximadamente el 35% de los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas con mutaciones de EGFR presentan enfermedad en el SNC al momento del diagnóstico. Esta cifra no incluye a los pacientes con micrometástasis que aún no se pueden detectar mediante estudios de imágenes convencionales. Con el tiempo, alrededor de la mitad de los pacientes desarrollará metástasis cerebrales.

La mitad inferior de la diapositiva muestra por qué esto es importante. Con los fármacos que no son activos en el SNC, los resultados son muy distintos para los pacientes con metástasis cerebrales y sin ellas, y aquí mostramos dos ejemplos en EGFR exón 20. Tanto con sunvozertinib como con la combinación de amivantamab más quimioterapia, pueden ver las marcadas diferencias en las razones de riesgo observadas en pacientes con y sin metástasis cerebrales al inicio. Esto quizá se nota más en el ejemplo de sunvozertinib, con una reducción del riesgo de apenas 4%, o una razón de riesgo de 0.96, en los pacientes con metástasis cerebrales al inicio. Una terapia eficaz con penetración cerebral, como muchas de las que existen para otras dianas en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, puede impulsar los resultados a largo plazo al tratar las metástasis existentes en el SNC y prevenir la aparición de nuevas lesiones en el SNC. Pasemos a la diapositiva 8. Este no es un concepto nuevo en las terapias dirigidas a distintos oncogenes impulsores del cáncer de pulmón, incluidos EGFR clásico, ALK, RET y ROS1.

Hay TKI de primera categoría que combinan una eficacia sistémica significativa, una actividad convincente en el SNC y buena tolerabilidad. A menudo, esos fármacos fueron los terceros, cuartos o incluso quintos en llegar al mercado dentro de sus respectivas categorías. Pero lo que más los diferenció de sus predecesores fue su profunda actividad en el SNC, que condujo a una SLP superior. En definitiva, esos fármacos con penetración cerebral se convirtieron en líderes del mercado a los pocos años de su lanzamiento. En las mutaciones atípicas de EGFR y las mutaciones del exón 20 de EGFR, ningún fármaco, ya sea aprobado o en desarrollo en etapas avanzadas, combina todos estos atributos. La diapositiva 9 ofrece una instantánea de los datos de enozertinib que sustentan nuestro entusiasmo por esta oportunidad en primera línea para las mutaciones atípicas de EGFR. La diapositiva también presenta los datos comparativos para las mutaciones atípicas de afatinib y osimertinib, que figura en las guías de la NCCN, así como de las dos terapias en investigación en etapas avanzadas: amivantamab con lazertinib y firmonertinib. Vale la pena detenerse un momento en los criterios de inclusión.

Aunque afatinib no permitió la inclusión de pacientes con metástasis en el SNC sin tratar y no informó datos sobre el SNC, los demás comparadores incluyeron a esos pacientes en proporciones cercanas a las observadas en la población general, alrededor del 30%. En el caso de enozertinib, un asombroso 65% de los pacientes tenía metástasis en el SNC al inicio. No intentábamos seleccionar específicamente a estos pacientes. Los médicos del ensayo creen que enozertinib tiene una actividad profunda en el SNC y, por eso, incluyeron de manera desproporcionada en el ensayo a sus pacientes con los casos más complejos. Aún más impresionante que esta tasa excepcionalmente alta de metástasis en el SNC al inicio es que, desde el día 1, hemos permitido la inclusión en el ensayo de pacientes con metástasis cerebrales sin tratar. Nuevamente, como pueden ver en el gráfico, es relativamente poco común que los ensayos permitan incluir a pacientes con metástasis cerebrales si aún no han recibido radioterapia o cirugía.

En la cohorte de enozertinib sobre la que escucharán hoy, casi la mitad de los pacientes tenía metástasis cerebrales sin tratar al ingresar al estudio. En ese contexto, enozertinib logró una impresionante tasa de respuesta sistémica confirmada del 84%, una tasa de respuesta intracraneal confirmada del 70% y una SLP del 88% en el hito de 6 meses; según los datos publicados, cada una de estas medidas de eficacia es la más alta jamás observada en mutaciones atípicas de EGFR. Logró estos resultados con un perfil de seguridad bien tolerado, sin toxicidad significativa fuera del objetivo y sin interrupciones del tratamiento relacionadas con este. Lo que queda claro a partir de estos datos es que enozertinib se perfila como una posible opción terapéutica de primera línea, la mejor de su clase, para las mutaciones atípicas de EGFR. Dicho esto, le cedo la palabra a Lori para que les recuerde el perfil preclínico antes de que Pratik presente los resultados detallados de la fase I-B. ¿Lori? Gracias, Jacob. La diapositiva 11 destaca nuestros objetivos clave al identificar un candidato clínico que permitiera lograr un perfil superior para las mutaciones atípicas de EGFR.

Enozertinib se diseñó para ofrecer múltiples aspectos diferenciadores. En primer lugar, enozertinib tiene una potente actividad celular contra una amplia variedad de mutaciones atípicas de EGFR y demuestra regresiones tumorales in vivo. En segundo lugar, enozertinib se distingue por su selectividad hacia EGFR, sin afectar a las demás quinasas. En tercer lugar, una característica crucial de enozertinib es su penetración en el cerebro. Esta alta exposición cerebral provoca regresiones en tumores de xenoinjerto que crecen en el cerebro de ratones. Como se muestra a la derecha, estos tres aspectos de diferenciación preclínica se han manifestado en la clínica: la potencia se tradujo en respuestas clínicas en una amplia variedad de mutaciones de EGFR; la selectividad, en una reducción al mínimo de los riesgos de toxicidad fuera del objetivo; y la penetración cerebral, en respuestas intracraneales contundentes en los pacientes.

Analicemos cada aspecto de diferenciación preclínica, comenzando por la potencia en la diapositiva 12. Una característica diferenciadora clave de enozertinib es su potente actividad celular en una variedad de mutaciones de EGFR. En esta figura, se compara la potencia celular en las mutaciones PACC y de tipo clásico de EGFR con la potencia frente a EGFR de tipo salvaje. Para cualquier compuesto, lo ideal es que la mayor cantidad posible de símbolos de mutaciones quede por debajo de las barras horizontales grises que representan la potencia frente a EGFR de tipo salvaje para ese compuesto. En el caso de enozertinib, la potencia frente a casi todas las mutaciones es inferior a la potencia frente al tipo salvaje, lo que indica un índice terapéutico previsto prometedor. Pero claramente no ocurre lo mismo con los compuestos de la competencia. Enozertinib se destaca por su excelente potencia frente a las mutaciones y una relación de potencia favorable respecto al tipo salvaje. Pasando a la diapositiva 13, otra característica diferenciadora clave de enozertinib es su selectividad. En estos datos, al perfilar múltiples compuestos en todo el kinoma, enozertinib muestra una selectividad excepcional, una diferencia clave frente a los competidores.

La tabla en la parte inferior de la diapositiva resume los resultados de las quinasas fuera del objetivo: enozertinib no presenta ninguna, mientras que los compuestos competidores dirigidos a EGFR presentan varias. La unión fuera del objetivo puede provocar eventos adversos no relacionados con EGFR, como toxicidades hematológicas, cardíacas o hepáticas. Por último, pasemos a la penetración cerebral en la diapositiva 14. La penetración cerebral se destaca como una de las características más distintivas de enozertinib, especialmente porque las moléculas de primera clase para el cáncer de pulmón deben poder tratar y prevenir las metástasis cerebrales. A la izquierda, en estudios comparativos directos en roedores, enozertinib presenta una alta relación entre cerebro y plasma libres, similar a osimertinib, un fármaco que penetra en el cerebro y que ha demostrado una sólida actividad en el sistema nervioso central en la práctica clínica. A la derecha se muestran los resultados de un estudio in vivo que midió la actividad antitumoral en el cerebro.

Este modelo de cáncer de pulmón con mutación clásica de EGFR se inoculó en el cerebro de ratones y la reducción tumoral se midió mediante imágenes. La escala logarítmica del eje Y muestra que enozertinib logra una regresión profunda de los tumores desarrollados en el cerebro, en comparación con el compuesto competidor cuya penetración cerebral está comprobada. A continuación, le cedo la palabra a Pratik, quien hablará sobre los resultados clínicos que demuestran que estas propiedades preclínicas de primera clase se han traducido bien en los pacientes.