プロキューアール・セラピューティクス Investor update

本日はご参加いただき、ありがとうございます。本日は、「肝臓を標的としたRNA編集による胆道閉鎖症におけるNTCP調節」をテーマに、教育イベントを開催できることをうれしく思います。本プレゼンテーションでは将来予想に関する記述を行います。実際の結果は、これらの記述と大きく異なる可能性があります。プロキューアールへの投資に伴うリスクについては、当社のSEC提出書類をご覧ください。それでは、本日の議題を簡単にご紹介します。まず、創業者兼CEOのダニエル・デ・ブールから冒頭のご挨拶を申し上げます。続いて、肝臓病学責任者のゴルナー・カリミアン博士が、胆道閉鎖症におけるNTCP調節の根拠と、AX-0810で最近得られた標的エンゲージメントに関する臨床データについて説明します。

また本日は、肝臓病学の第一人者であり、トロント肝疾患センターの消化器病学・肝臓病学教授を務めるギデオン・ハーシュフィールド博士にもご参加いただいています。このテーマと、胆汁うっ滞性肝疾患における胆汁酸の役割について、見解をお聞かせいただきます。その後、最高医療責任者のクリスティーナ・ロペス＝ロペス博士が、胆道閉鎖症における臨床開発計画や、今後公表予定のAX-0811の第I相データの評価方法を含め、NTCPプログラムの次のステップについて説明します。最後に、本日の登壇者が参加する質疑応答を行い、イベントを締めくくります。それでは、ダニエルに進行を引き継ぎます。ダニエル、お願いします。サラ、ありがとうございます。プロキューアールの創業者兼CEO、ダニエル・デ・ブールです。当社はADARを介したRNA編集のリーダーです。

当社はAxiomer RNA編集プラットフォームを通じて、幅広い疾患領域で多角的なパイプラインを構築しており、今後12か月の間に複数の臨床データの発表を予定しています。直近では、完全所有プログラムであるAX-0810の初の臨床データを報告しました。これらの結果はプロキューアールにとって重要な節目となるものであり、Axiomerプラットフォームをヒトで初めて臨床的に検証するとともに、肝臓における胆汁酸の取り込みに関与する主要な肝トランスポーターであるNTCPについて、用量依存的な標的エンゲージメントを示しました。NTCPに加え、MPS Iハーラー症候群およびPNPLA3関連MASHを対象とする完全所有プログラムも進めています。さらに、イーライリリー・アンド・カンパニーとの戦略的提携に加え、AIを活用した創薬研究やジンコ・バイオワークスとの協業により、このプラットフォームの可能性を広げています。

ただし本日は、特にNTCPプログラムと、AX-0810のデータがこのアプローチの可能性について何を示しているのかに焦点を当てます。AX-0810は、ヒトでのNTCP標的エンゲージメントを示しました。次世代のAI創薬プログラムであるNTCPを標的とするAX-0811は、この基盤を発展させ、より高い効力と持続性を実現するよう設計されています。今月初め、AX-0811の第I相試験が開始されたことを発表しました。最初の2つのコホートからの初期データは、2027年1月初旬に得られる見込みです。これらの先行プログラムは胆汁うっ滞性肝疾患を対象に開発されており、最初の適応症は胆道閉鎖症です。胆汁酸の蓄積に関する生物学的知見から、NTCPを調節することには有力な根拠があると考えています。重要な論点は、AX-0810で今回確認されたヒトでの薬力学的作用が、胆道閉鎖症患者にとって有意義な利益につながる可能性があるかどうかです。

それでは、ゴルナー・カリミアン博士から、この根拠とデータについて詳しく説明していただきます。ゴルナー。ありがとうございます、ダニエル。胆道閉鎖症は重篤な小児胆汁うっ滞性疾患で、世界で約20,000人の患者に影響を及ぼし、肝臓における有毒な胆汁酸の蓄積によって引き起こされます。

現在、この疾患の経過を変える承認済みの薬物療法はなく、最近の後期臨床試験の結果は、肝臓に直接作用するアプローチの必要性を浮き彫りにしています。現在の標準治療は、胆汁の流れをある程度回復させることを目的とする、早期の外科的介入である葛西手術（肝門部腸吻合術）です。しかし、葛西手術だけでは十分でないことが多く、ほとんどの患者で病状が進行し、最終的に60%-80%が幼児期に肝移植を必要とします。このことは、疾患の重篤さと、病気の進行を抑制する治療法が緊急に必要であることの両方を示しています。当社のアプローチでは、NTCPを選択的に調節し、有毒な胆汁酸が肝臓に再取り込みされるのを抑えることで、胆汁酸の負荷を軽減し、肝内胆汁うっ滞の軽減を目指します。

その生物学的な仕組みを理解するため、正常な腸肝循環を詳しく見てみましょう。健康な人では、胆汁酸は肝臓と腸の間で絶えず循環し、脂質や脂溶性ビタミンの消化・吸収を助けています。胆汁酸の約95%は腸から再吸収され、血液循環を通じて肝臓に戻ります。NTCPは、抱合型胆汁酸を肝細胞に再び取り込む役割を担う主要なトランスポーターです。しかし、胆道閉鎖症では、この厳密に調節されたシステムが損なわれます。胆汁の流れが阻害されるため、有毒な胆汁酸が肝臓に蓄積し、MRP3および4トランスポーターの活性上昇を介して循環血中へ流出します。その結果、血漿中の抱合型胆汁酸および総胆汁酸が増加します。肝臓に胆汁酸が持続的に蓄積することで、肝障害および肝内胆汁うっ滞が進行します。

疾患の早期には、その結果、ALT、AST、GGTなどの肝酵素が上昇するとともに、血漿中ビリルビンやその他の線維化バイオマーカーの上昇に見られるように、肝機能にも悪影響が生じます。胆道閉鎖症では、これは病状の進行や自己肝生存率の低下など、転帰の悪化と関連しています。RNA編集によってNTCP活性を調節することで、当社の治療アプローチは、肝細胞に再び取り込まれる胆汁酸の量を減らし、血漿中の胆汁酸濃度を高め、ひいては尿中への胆汁酸の排泄を促すことを目指しています。肝臓における有毒な胆汁酸の負荷を軽減するこの薬力学的パターンにより、肝臓の健康状態を示すバイオマーカーを改善し、最終的には臨床転帰の改善を目指します。血漿中胆汁酸と肝内胆汁酸の違いは、当社の作用機序と、これからご説明する臨床データの両方を理解するうえで重要です。当社のin vivo前臨床データセットは、このアプローチを裏付けています。

左からご覧いただくと、高度なヒト化マウスモデルにおいて、AX-0811は肝細胞内の胆汁酸濃度を67%低下させており、NTCPを介した胆汁酸の取り込みを効果的に調節していることが示されています。これに対応して、スライド中央に示す胆管内、および中央右に示す門脈内の胆汁酸濃度も低下しました。スライド右端では、同じモデルにDDC食を与えました。DDC食は胆管閉塞を引き起こし、胆汁うっ滞性肝疾患の主要な特徴を再現します。この条件下で、アクシオマーを介したNTCP調節により、独立した外部の肝病理医の評価で、組織学的胆汁うっ滞スコアが67%低下しました。これらのデータは総じて、RNA編集を介してNTCPによる胆汁酸の取り込みを減らすことで、有毒な胆汁酸の蓄積から肝臓を保護し、肝内胆汁うっ滞を大幅に軽減できるという治療作用機序の有力な概念実証となります。

次に、今年前半に報告したAX-0810の臨床データに移ります。初のヒトを対象とした第I相試験は、安全性、忍容性、薬物動態を評価するとともに、バイオマーカーに基づいて標的への作用を評価するよう設計されました。健康なボランティアにAX-0810を週1回、計4回皮下投与し、3つの相補的なバイオマーカー手法を用いて標的への作用を評価しました。第一に、経口投与したTUDCAのクリアランスを評価しました。TUDCAは、NTCPを介した肝臓への取り込みが優先的に行われることから、意図的に選択しました。第二に、NTCPを介して特異的に調節され、作用機序をより直接的に評価できる抱合型胆汁酸を含め、胆汁酸プロファイルを評価しました。第三に、血漿中の総胆汁酸を測定しました。NTCPを介した肝臓への取り込みが低下すれば、それに対応して循環血中の胆汁酸が増加すると予想しました。現在のデータセットには、コホート1および2のデータが含まれており、それぞれ3および6 milligram per kilogramの用量を評価しています。

こちらがベースライン特性です。各群で良好な一貫性が示されています。続いて、コホート1および2のこれまでの安全性プロファイルについてですが、重篤な有害事象はなく、肝酵素にも臨床的に重要な変化は認められませんでした。特に、そう痒症の発現はなく、ホルモンおよびビタミンDの水準にも変化はありませんでした。また、各コホートでビリルビンにも変化は見られませんでした。これは、RNA編集で想定されるとおり、ビリルビンの主要な輸送体であるOATPに対するAX-0810のオフターゲット作用がなかったことを示しています。薬物動態プロファイルも予想どおりであり、得られているデータから、半減期は推定8週間と裏付けられています。続いて標的への作用についてですが、3つの独立したバイオマーカーすべてで、一貫性があり、持続的で、統計学的に有意な、用量依存的な標的への作用を示すエビデンスが得られました。左と中央のパネルは、他の肝輸送体ではなくNTCPを標的とする本アプローチの特異性を示しています。

経口負荷後、血漿中のTUDCAのクリアランスが用量依存的に低下しており、NTCPを選択的に調節することの直接的なエビデンスが得られました。中央のパネルに示した抱合型胆汁酸も、この特異性を裏付けています。右側では、血清中の総胆汁酸が最大8倍増加しており、先ほど説明した作用機序、すなわちNTCPの調節後に肝臓への取り込みが低下し、胆汁酸が血漿中に保持されることと一致しています。これら3つのバイオマーカーで一貫した用量依存的な反応が確認されたことで、標的への作用を示すデータの頑健性に対する確信が高まり、AX-0810が意図どおりにNTCPに作用していることが裏付けられました。

血漿中濃度と腎クリアランスの関係を詳しく見ると、尿中データから、これらの抱合型胆汁酸は腎排泄によって除去されており、その方向性は血漿中胆汁酸の増加と一致していることが分かります。これらの知見を腸肝循環に照らし合わせると、予想される薬理作用と一致しています。抱合型胆汁酸は肝細胞内に蓄積するのではなく、血漿中から尿中排泄へと振り向けられます。これらのデータは、提唱する作用機序を裏付けるとともに、RNA編集によるNTCPの調節が肝内胆汁うっ滞を軽減する可能性を示しています。次の論点は、これが胆汁うっ滞性疾患の患者さんにどのようなベネフィットをもたらすかです。引き続き、血漿中の抱合型胆汁酸を検討します。中央のグラフに示すように、疾患状態では、肝臓と血漿中の胆汁酸濃度の間に有害な動的関係があります。