シーポート・セラピューティクス TD Cowen Novel Mechanisms in Neuropsychiatry & Epilepsy Summit

もちろんです。まず、ジョー、このような機会を設けていただきありがとうございます。また、ウェブキャストにご参加の皆さまを心より歓迎いたします。最初に申し上げますと、本日の対話では、将来予想に関する記述をいくつか行う予定です。これらはすべて、現時点での当社の予想と見解に基づくものです。そのため、詳細については、当社のSEC提出書類もご確認いただくことをお勧めします。今後予定しているマイルストーンについてお話しできることをうれしく思います。かなり多くありますが、まずは少し立ち止まって、当社の前に広がる機会について全体像を整理するところから始めたいと思います。現在、10億人を超える人々が精神疾患を抱えて生活しています。そのうち、うつ病と不安症を抱える人はそれぞれ3億人を超えています。ご想像のとおり、これはほぼすべての家族に関わる問題です。

既存の精神科治療薬は何百万人もの人々を助けており、史上最も広く処方され、商業的にも成功した医薬品に数えられます。しかし、限界もあり、新たな治療法に対する明確なアンメットニーズが依然として存在しています。シーポートは、検証済みのプラットフォーム、実績のあるチーム、そして臨床的に検証された作用機序に基づくパイプラインを有し、メンタルヘルスの状況を変え、患者さんに新たな治療法を届けることを目指す神経精神医学の会社です。当社の最も開発が進んでいるプログラムであるグリフアロは、初期の概念実証を示しており、現在、大うつ病性障害を対象とする第IIb相試験を進めています。この試験は承認申請を可能にする可能性があります。2つ目のプログラムであるグリフアゴも最近、臨床的な概念実証を示しました。現在、今年後半から全般性不安障害を対象とする2つの第II相試験を開始する準備を進めています。そして3つ目の候補薬であるグリフ2B LSDは、現在、前臨床開発段階にあります。

このプログラムは、サイケデリック領域で最近高まっている機運を基盤としており、同様の薬理作用を活用しながらも、トリップを引き起こさないことを目指しています。非常に期待できる点です。これらすべてのプログラムは、すでにヒトでの有効性が示されている作用機序を基盤としていますが、何らかの制約によって開発が阻まれていました。当社のグリフ・プラットフォームは、現在、その制約に対処することができます。グリフは、経口バイオアベイラビリティの低さ、薬物動態（PK）のばらつきの大きさ、その他の副作用といった課題を克服できます。そして素晴らしい点は、分子をグリフ化するたびに、新たな化学物質としての組成を有する新規化学物質と、その知的財産を生み出せることです。当社には、新たな精神科治療薬を患者さんに届け、事業面で成功を収めてきた実績を持つ、経験豊富な経営陣が揃っています。

ご存じかもしれませんが、当社のCEOであるダフネ・ゾハーと取締役会議長のスティーブン・ポールは、カルナを設立し、経営していました。シーポートで採用しているアプローチは、カルナのものと非常によく似ています。例えばカルナでは、チームはキサノメリンが有効な抗精神病薬であることを認識していましたが、消化器系の忍容性の問題により、棚上げされていました。チームは、現在「コベンファイ」と呼ばれているKarXTを発明することで、その問題に対処することができました。シーポートでは、実証済みの有効性を持つ新薬を特定し、それらの開発を阻んでいた制約に、当社の場合はグリフ・プラットフォームによって対処し、そのうえで経験豊富なチームが試験を設計・実施するという、同様のアプローチを取っています。

今年第2四半期末時点で、当社の貸借対照表上の現金は約$427 millionでした。この資金により、2029年まで事業を継続し、当社にとって非常に期待できる複数の臨床開発上の重要なイベントを乗り越えられると見込んでいます。まず、大うつ病性障害（MDD）を対象としたグリフアロの第IIb相BUOY-1試験のトップラインデータです。これは2027年上期を見込んでいます。次に、グリフアゴの第IIa相試験のトップラインデータです。こちらは2028年初頭です。最後に、2028年末までにグリフアゴの第IIb相試験のトップラインデータを得る予定です。これまでの進捗に大変満足しており、今後の展開を楽しみにしています。

もちろんです、ジョー。グリフはプロドラッグ・プラットフォームです。これはプロドラッグ技術であり、基本的には分子、つまり薬剤を、体が食事由来の脂肪であるかのように認識する状態にするものです。これにより、薬剤はリンパ系を通じて運ばれ、全身循環に入るまでの過程で肝臓を迂回することができます。この迂回経路によって、実質的に肝臓を回避できます。肝臓を通過せず、代謝される薬剤量が減るため、実際により多くの薬剤を脳に到達させることができます。また、肝臓を回避することで、このバイパスは肝臓関連の肝毒性のような問題に加え、薬物動態上の問題、すなわち経口バイオアベイラビリティの低さや薬物動態のばらつきも克服します。例えば、より低用量で治療上必要な曝露量に到達できるようにしたり、静脈内投与でしか利用できない薬剤を経口投与できるものに変えたりすることが可能になります。

ローレンが述べたように、分子をグリフ化するたびに新たな分子が生まれます。そして、主要な2つのプログラムであるGlyphAlloとGlyphAgoについて、臨床で初期の概念実証を達成しています。

はい。ご存じない方もいらっしゃると思いますので、まずアロプレグナノロンとGlyphAlloについて簡単に説明し、その後で第IIa相試験についてお話しできればと思います。ジョーがおっしゃったように、GlyphAlloは実際には承認済み薬剤をベースにしています。アロプレグナノロンは内因性分子で、私たち全員が今この瞬間も脳内で生成しているような物質です。一方で、実際には抗うつ薬として承認されており、抗不安作用と睡眠促進作用を持つ速効性の治療薬として承認されました。しかし、アロプレグナノロン自体の経口バイオアベイラビリティは非常に低いです。その95%以上が肝臓を通過して全身循環や脳に到達することができません。つまり、アロプレグナノロンはうつ病の一種である産後うつ病の治療薬として承認されたものの、60時間にわたる持続的な静脈内投与として承認されたということです。

現在、臨床試験において、アロプレグナノロンのGlyphプロドラッグであるGlyphAlloは、アロプレグナノロンのこうしたバイオアベイラビリティの制約を克服し、治療上意味のある全身曝露量を、1日1回の経口投与で実現できることを示しています。例えば、前臨床試験では、未修飾のアロプレグナノロンと比較して、相対的なバイオアベイラビリティが約9倍上昇することを示していました。第I相試験では、GlyphAlloは私たちが求めていた薬物動態プロファイルを達成しただけでなく、全般的に良好な忍容性も示しました。薬理作用は維持されています。例えば、観察された最も一般的な有害事象は傾眠でしたが、これはGABA陽性アロステリックモジュレーターであるアロプレグナノロンの薬理作用と実際に一致しています。このように、アロプレグナノロンのこうした制約を克服できることを示したほか、臨床的に検証された不安モデルであるトリーア社会的ストレステストにおいて、第IIa相無作為化二重盲検プラセボ対照試験を実施し、薬理作用を実証しました。

ご存じない方のために説明すると、これは健常ボランティアを対象に、クリニックに来てもらい、無作為化して投与を行ったうえで、ストレスのかかる課題を与える試験です。この場合は、実際に審査員の前でスピーチを準備して行い、さらに審査員の目の前で暗算も行います。つまり、2,024から17を何度も引き続けるのですが、審査員が「止めて、間違っています。最初からやり直してください」と言います。ご想像のとおり、これはストレスがかかるもので、実際に体内の主要なストレスホルモンである唾液中コルチゾールを急上昇させます。予想どおり、プラセボを投与された被験者では、唾液中コルチゾールが大きく上昇しました。

しかし、現在第IIb相試験に移行している375ミリグラム用量のグリフアロを単回投与したところ、忍容性が良好なこの用量により、唾液中コルチゾールのベースラインからピークまでの上昇幅が、プラセボと比べて統計的に有意に減少することを示しました。つまり、唾液中コルチゾール反応を抑制するということです。TSSTで同様の結果を示した神経精神疾患治療薬は、実際のところアルプラゾラムだけです。アルプラゾラムはベンゾジアゼピン系薬剤で、ザナックスとしてよく知られています。しかし、アロプレグナノロンはベンゾジアゼピンではありません。繰り返しになりますが、内因性の神経ステロイドです。したがって、これらを総合すると、薬物動態および忍容性プロファイルを裏付ける第I相試験データに加え、薬剤が体内だけでなく脳内にも到達していること、さらには忍容性が良好で効果を示す用量が確認され、現在進行中の第IIb相試験に移行していることを示す第IIa相試験データが得られています。