アプレア・セラピューティクス Guggenheim 3rd Annual Healthcare Innovation Conference

グッゲンハイムのアナリストです。次のプレゼンテーション企業、アプレア・セラピューティクスをお迎えできることを大変うれしく思います。本日は、社長兼CEOのオーレン・ギラッド氏にご参加いただいています。オーレン、ご参加いただきありがとうございます。

お招きいただき、ありがとうございます。

それでは、今回初めて話を聞く方もいらっしゃると思いますので、アプレアについて、また合成致死性とDNA損傷応答経路に注力していることについて、簡単にご紹介いただけますか。

喜んでご説明します。アプレアでは、がんを治すことを目指しており、おっしゃったように、DNA損傷応答経路を標的とする合成致死性を利用しています。合成致死性とは、薬剤と疾患を組み合わせるという考え方です。特定の遺伝子変異を持つがんに当社の薬剤を投与すると、がん細胞の死滅につながるということです。一方、その変異を持たない正常細胞は、薬剤を投与しても生存します。この遺伝子変異が、患者さんが臨床試験の対象となるかどうかを判断するバイオマーカーです。

分かりました。パイプラインの主なプログラムをいくつか見ていきましょう。まずは、WEE1阻害剤のAPR-1051から始めましょうか。これはすでに十分に検証された標的ですが、初期世代の薬剤にはいくつか課題がありました。貴社は治療薬を一から設計されています。同クラスの薬剤と比べた1051の差別化要因と、治療域を広げられると考える理由についてお話しいただけますか。

はい。その話をするには、プログラムを始めた当初にさかのぼる必要があります。他のWEE1阻害剤を調べたところ、それらの分子に関連する課題が見つかりました。そのため、治療係数、つまり治療域が非常に狭くなっていました。特定した課題は2つあります。1つ目はPLKファミリーに対する選択性、2つ目は薬物動態（PK）の特性です。私たちは長い時間をかけて化学的な検討を行い、WEE1に選択的な分子を設計しました。つまり、WEE1は阻害する一方で、PLK1、2、3の各ファミリーはそれほど阻害しません。また、薬物動態（PK）の持続性も非常に高く、Cmaxに関連する毒性を抑えられます。この2点を実現できたと考えています。

例えばPLK1と比べてWEE1に対する選択性を高めることで、どのような標的関連の毒性を回避できるのでしょうか。

最終的には、おそらく好中球減少症が見られるでしょう。好中球減少症はおそらく標的に関連する毒性ですが、重要なのは治療域ですよね。WEE1とPLK1を同時に阻害するとどうなるかは資料にも示していますが、PLKの阻害によってWEE1の活性が損なわれることを示しています。より高い用量を投与する必要があり、用量を上げると毒性が増します。さらに、半減期が短く、Cmaxが高い場合も、毒性につながります。APR-1051が他のキナーゼよりもWEE1を強く阻害できるため、治療域を広げることができます。

そうですね。WEE1は、サイクリンE増幅が見られる治療領域、特に卵巣がんに関係しており、この領域では他にも開発を進めている企業があります。この分野における他の進展は、貴社の治療薬にどのような影響を与えるとお考えですか。また、1051はどのような位置づけになるとお考えでしょうか。

WEE1への関心の高まりは、この分野にとってもアプレアにとってもプラスになると思います。つまり、WEE1は臨床的に有効性が確認されていますよね。WEE1を阻害すれば腫瘍を縮小できますが、問題は、より安全な方法でそれを実現できるかどうかですよね。どの患者集団がこの治療薬に最もよく反応するのか、また、有効性を保ちながら忍容性をどのように最適化するのかということです。APR-1051は、これらの疑問に答えられる位置づけにあると考えています。

そうですね。臨床データについてお聞きします。昨年、治療歴の多い患者さんを対象に、1051で一定の活性が見られたことを示されました。今年初めに発表されたアップデートをまとめていただけますか。また、このプログラムへの期待が高まった主なポイントは何でしょうか。

はい、ASCOでは、基盤となるデータを提示しました。APR-1051に活性があることを示しました。また、薬物動態（PK）の特性を初めて示し、半減期が約17時間と、良好で持続性のあるPKプロファイルが確認できました。忍容性も良好であることを示しました。患者さんは1051を非常に良好に忍容できています。

そうですか。では、現在得られているデータを踏まえ、今後の登録拡大や開発後期を見据えた用量選択について、どのようにお考えですか。

このプログラムはプロジェクト・オプティマスの対象です。試験は現在も進行中で、FDAの指針に従い、拡大コホートに進む際に2つの用量を選択する予定です。