ラポート・セラピューティクス Stifel 2026 Healthcare Conference

第3相試験のFOCUS-1およびFOCUS-2では、それぞれ約320人の患者を登録する予定です。ご存じのとおり、ポール、FOSの第3相プログラムはすべてグローバルに実施されます。ご指摘のとおり、ベースライン特性などを厳密にスクリーニングする方針を取っていることもあり、登録には時間がかかります。当社では、これらの試験を質の高い形で実施すると同時に、効率的に進められる理由がいくつかあると考えています。最も重要なのは、何よりもまず品質です。当社は、てんかん試験コンソーシアムのようなグループと提携し、患者さんが適切にスクリーニングされ、発作の数え方について適切な指導を受けられるよう、最善の考え方を取り入れてきたと考えています。次に、スケジュールの面では、いくつかの取り組みを行ってきました。その一つは、中国の企業と提携し、中国を治験参加者の登録対象国として加えたことです。これまで、中国は第3相試験で登録対象国となることはありませんでした。同社はテナシアという企業で、中国で神経科学に100%特化しています。もう一つの側面は、登録について考えるうえで、開発品の特性も非常に重要だということです。

RAP219に関しては、薬物間相互作用のない薬剤です。AMPAモジュレーターが重複する場合を除けば、他の作用機序の薬剤とは競合していません。登録を考えるうえで、それは当社にとって大きな問題ではありません。つまり、ここで重要なのは、候補者集団の入り口が他のプログラムよりもはるかに広いということです。データの公表時期についてはまだガイダンスを出していませんが、おそらく来年半ばにはガイダンスを提示できる状況になると考えています。はい、素晴らしいですね。つまり、Phase 1およびPhase 1Bのデータは疑いようがありません。効果量と、長期エピソードとの相互作用は明らかです。

第3相試験に当てはめて考える際に唯一気になるのは、第3相試験の患者集団がどの程度似ているかという点です。患者集団のばらつきが大きくなり、有効性が多少損なわれる可能性はありますか。その点について、全体としてどのようにお考えですか。はい、第3相試験の患者集団のばらつきが大きくなることは間違いないと思います。

より幅広い患者集団を対象とする以上、それは当然のことです。患者集団の異質性をより大きく左右するのは、この患者集団ではRNSデバイスを使用していない患者が多いという点だと思います。おそらく、使用している患者がいるとしても、ごく少数でしょう。

そのため、第3相試験では、脳波上の発作や長時間エピソードというバイオマーカーによる裏付けは得られません。ただ、第2相試験のデータで注目している点はいくつかあります。1つは、この患者が治療抵抗性の高い患者だったことです。当社の第2相試験の患者です。患者の大半は3種類、または4～5種類の薬剤を使用していました。ここにはRNSデバイスも含めています。ベースラインの発作回数は約10回で、第3相試験と非常によく似ています。こうした患者の全体的なプロファイルを見ると、むしろ第3相試験の患者集団は、治療抵抗性がこれほど高くないと考えています。

ですので、第2相で確認された結果は、第3相にも非常によく反映される可能性が高いと考えています。はい。分かりました。ありがとうございます。では安全性についてですが、てんかんだけでなく双極性障害も含め、現時点で得られているデータ全体についてお話しいただけますか。

もちろんです。現在、RAP219の投与を受けた被験者はおよそ250人です。ポールがおっしゃったように、てんかんと双極性障害の両方を含む、すべてのプログラムを通じた人数です。RAP219の安全性と忍容性プロファイルについては、十分に理解できていると考えており、これまでも一貫してそう感じてきました。この薬剤は、まず、標的の生物学的特性と一致しています。後脳の構造を避けることで、抗発作薬に伴う、また双極性障害の躁病相を考える際には非定型抗精神病薬にも伴う、特に煩わしく負担となる有害事象は見られていません。鎮静も傾眠も見られていません。また、代謝変化、アカシジア、錐体外路症状など、ドパミン作動性経路に関連する有害事象も見られていません。これは非常に有望であり、他との明確な差別化要因となっています。AMPA調節という点では、やや似たアプローチであることから、皆さんが思い浮かべる点についてですが。私たちは受容体関連タンパク質を標的とすることで、まったく異なるアプローチを取っています。ただ、皆さんが気にされているのはフィコンパでの経験を踏まえ、この薬が行動面の有害事象を引き起こす可能性があるのか、という点です。そして、私たちが大いに心強く感じているのは、そうした行動面の有害事象は確認されていないことです。そうした行動面の有害事象とは、敵意や殺人念慮であり、例えば焦燥感や不安とは大きく異なります。

そして重要なのは、双極性障害に関するデータを見ると、この薬で最も大きな改善が見られたのは、まさにこうした領域、すなわち敵意や易 irritability（易刺激性）だったということです。患者はプラセボと比較して、治療により有意な改善を示しました。はい、はい、はい。なるほど、分かりました。確かに、双極性障害に関するデータは、そのリスクを和らげるうえで役立っていると思います。

フィコンパについて、また、なぜそのような問題があるのかについて、理解は進んでいるのでしょうか。皆さんの中で、さらに理解を深めた方はいらっしゃいますか。RAP209の地域選択性に関する仮説全体は、私たちは以前から非常に魅力的だと感じていました。ただ、神経学では、特定の脳領域を指して、これがその原因だと言い切るのは、常に難しいものです。そうです。後脳への作用によって実際に何が引き起こされるかは分かっています。というのも、抗てんかん薬全般に見られることですが、後脳の受容体に作用すると、ある種の鎮静、傾眠、さらには歩行障害が生じるからです。

行動面については、実際のところ十分に理解されていません。しかし、ここで非常に重要なのは、フィコンパでこうした激怒などの行動関連有害事象が発生する割合は、極めて低いということです。

およそ2%です。データによっては、1%にとどまることもあります。最も広く使用されている抗発作薬は、攻撃性が発現する割合が最も高いです。レベチラセタムです。レベチラセタムですね。そうです。攻撃性の発現率が最も高く、「ケプラ・レイジ」と呼ばれる症状もあります。では、そうでないとすれば、なぜフィコンパが商業的に失敗したのか、理解できるよう説明していただけますか。はい。フィコンパは、実際のところ、行動面の有害事象に対する懸念によって商業的な実現可能性が大きく損なわれたわけではありません。フィコンパの用量制限毒性は、主に鎮静と歩行障害です。患者さんは有効な用量に耐えられません。薬の作用で完全にぼんやりしてしまいます。患者さんは眠り込んでしまい、歩行にも大きな障害が生じます。そして、それがこれまで問題となってきた点であり、臨床医がこの薬を使用してこなかった理由です。患者さんも同様で、薬に耐えられないのです。臨床医に話を聞けば、フィコンパに伴う激しい怒りを見たことは一度もないと言うでしょう。

興味深いですね。分かりました。双極性障害についてですが、繰り返しになりますが、PSYCH-AEのデータ、つまり各サブコンポーネントの領域に関するデータは、どれも非常に心強いものだったと思います。

一部の投資家が注目していたデータの一つは、脱落率と薬剤群・プラセボ群の差であり、それが有害事象（AE）のデータと食い違っていることをどう解釈すればよいか、という点だったと思います。この点について、どのようにお考えでしょうか。はい。治療群とプラセボ群の間で、中止率に偏りがありました。

興味深いことに、全体の中止率を見ると、20%台前半程度で、これは他の過去の試験と非常によく一致しています。ここで実際に違っていたのは、プラセボ群の中止率がやや低かったことで、確かおよそ11%程度と、過去の試験より低くなっていました。中止の主な理由は、同意の撤回でした。ただし、有害事象（AE）が理由ではありませんでした。有害事象による中止率はかなり低く、他の試験と比べても低い水準でした。同意の撤回というのは興味深い点です。つまり、家庭の事情によるものや、患者さんが最終的に施設を退所したいと希望したことなどが理由でした。また、これは入院患者を対象とした試験です。そして最終的には、試験の対象ではなくなりました。そのデータを分析しました。そして、そのデータを十分に理解できていると考えています。大局的に見ると、プラセボ群では、投与を中止した患者はベースライン時と同程度か、状態が悪化していました。一方、治療群の患者はベースライン時と同程度か、実際に改善していました。