City Therapeutics Stifel 2026 Healthcare Conference

わかりました。皆さん、ありがとうございます。最近上場した次世代siRNA企業、シティ・セラピューティクスのCEO、アンディ・オース氏とともに、このパネルの司会を務めることを大変楽しみにしています。アンディ、御社は上場したばかりということもありますので、まず会社の概要と主な開発プログラムについて少しご紹介いただけますか。来年は重要なイベントが数多く控えていますね。それでは各開発品について順に取り上げ、事業機会やいくつかの疑問点についてお話ししたいと思います。

ありがとうございます。ポール、ありがとうございます。

お招きいただき、ありがとうございます。アンディ・オースです。シティ・セラピューティクスのCEOを務めています。シティは約3年前、RNA干渉分野の先駆者である、アムジェンの元CEO、ジョン・マラガノアをはじめ、フィル・ザモアやほかの科学分野のリーダーたちによって設立され、次世代のRNA干渉医薬品の開発を目指しています。このモダリティには、まだ大きな成長余地があると考えています。この点については、抗体を思い浮かべてみてください。当社はここで、2つの側面から取り組みを進めています。まず、肝臓を標的とする、いわゆる標準的で、比較的リスクが低減されたGalNAc送達siRNAを用いた3つのプログラムで、非常に早いスタートを切ることができました。この3つのプログラムについては、後ほどお話しします。一方、その後に続く次世代の技術では、当社独自のプラットフォームへと全面的に切り替えています。

当社では、トリガー分子、つまりsiRNAに関する独自のイノベーションを進めています。当社ではこれをcityRNAと呼んでおり、切断を誘導する小型RNAを意味します。この技術はオハイオ州立大学から全面的にライセンスを受けたもので、詳しくは後ほどお話しします。当社が進めている3つのプログラムは、いずれも臨床段階にあります。最初のプログラムは第XI因子です。これは抗凝固薬です。この薬剤クラスについては、おそらくご存じでしょう。現在、第I相試験を実施中です。12月にニューオーリンズで開催されるASHで、多くのデータを発表する予定であることをお伝えできてうれしく思います。2つ目のプログラムはRBP4です。これも肝臓由来の標的で、スターガルト病を対象としています。このプログラムでは、先週、第I相試験で最初の健康な参加者への投与を行いました。

この件については、今朝プレスリリースを発表しました。第I相試験のデータの一部は来年半ばに公表できる見込みです。また、これらの試験とその設計について、詳しくお話しします。3つ目のプログラムは慢性疾患に伴う貧血を対象としています。ここは現在11月ですが、このプログラムのCTAを年末までに提出する予定です。また、このプログラムについてもIITを実施しています。当社は設立からまだ3年の会社です。IPOを終えたばかりです。私が技術面および標的の生物学的妥当性の面でリスク低減が進んでいると考えるプログラムが3つあり、今後1年の間に重要なデータが得られる予定です。

すばらしいですね。これらを一つずつ見ていきましょう。まずはスターガルト病から始めましょうか。生物学的な仮説をあらためて説明していただき、cityRBP4について、どこに最も明確な差別化の道筋があるとお考えかお聞かせください。

すばらしいですね。スターガルト病は希少疾患で、米国の患者数は約30,000人です。思春期に発症し、患者の大半は20代のうちに法的盲となります。現在、承認された治療法はありません。ただし、ベライト・バイオのチンラレバントという低分子医薬品のプログラムがあり、第III相試験で良好なデータが得られています。根本的なメカニズムとしては、この疾患は常染色体劣性の遺伝性疾患で、ABCA4遺伝子に変異があり、それによって目の中にビタミンA誘導体が毒性を持つ形で蓄積します。この蓄積と沈着物が、視力低下を引き起こします。こうした沈着物は、やはり10代の頃から生じ始め、その後、時間の経過とともに増え続けます。ここでの主な目標は、この蓄積の進行を止める、あるいは遅らせることです。

低分子医薬品によるアプローチでは、肝臓でのみ産生されるRBP4と呼ばれるものを阻害していることが分かっています。RBP4の役割は一つだけです。それは、ビタミンAを目に運ぶことです。したがって、この疾患に対する非常に理にかなった標的です。ビタミンAが目に運ばれる量を抑えるために、これをどの程度阻害または調節するかを選ぶことができます。完全になくしてしまうのは望ましくありません。目が正常に機能するには、ある程度のビタミンAが必要です。ティンラレバントは、先ほどお話しした病変の進行を、小分子医薬品によって36%抑制しました。

当社のRNAiアプローチでは、医師が投与する皮下注射を6カ月に1回行うプロファイルになる見込みです。また、当社の投与レジメンによって服薬遵守と利便性が大幅に向上するため、同等の有効性を十分に達成し、最も可能性が高いのはそれを上回ることだと考えています。

前臨床データについてお話しいただけますか。もちろん、ヒトを対象とした試験を始めたばかりですが、さまざまな動物モデルを用いた前臨床試験ではどのような結果が得られていますか。また、そのプロファイルがヒトでも再現されると確信できる根拠は何でしょうか。

そうですね。RNAiの技術的リスクについて、少し話を戻させてください。現在、世界各地で、GalNAcを用いたsiRNAなど、肝臓に送達するRNAi分子のプログラムが数多く進められています。シティで働いているのは、アルナイラムでsiRNAのGalNAc送達技術を最初に開発した人たちです。私たちはこの分野を非常によく理解しています。そして、すべての分子が同じように作られているわけではありません。この講演で中国を批判するのは、これが唯一です。私たちは、中国から出てくる分子をすべてスクリーニングしています。そして、すべてが優れた分子というわけではありません。重要なのは、その多くに望ましくない作用があることです。オフターゲットの問題があり、長期的には臨床試験を通過できないでしょう。当社の技術については、リスクが大幅に低減されています。それには2つの意味があります。ビタミンAが目に運ばれるのを阻害する所定の水準を達成するために、望むレベルのノックダウンを正確に調節できます。

前臨床試験で実際に証明したのは、まさにこの点です。繰り返しになりますが、現在はヒトへの投与を進めています。RNAiで重要なのは、用量に応じたノックダウンと、調節幅が非常に狭いことです。RBP4を肝臓でノックダウンすると、目に運ばれるビタミンAの量を確認でき、その2つには非常に高い相関が見られました。実際には、完全に相関していました。これにより、第I相試験では、通常どおり全般的な安全性やPK/PDを評価するだけでなく、ピボタル試験でどの程度のノックダウンを目指すべきかを検討できます。

そうですね。生物学的に、ノックダウンを強めれば実際に有効性が向上するのか、どの程度理解できているのかということですね。

そうですね。素晴らしい質問です。ベライトのデータからも分かるように、ビタミンAの低下幅を小さくするか大きくするかという点は、他の試験、例えばアルケウスなどの試験と比べても、実際に有効性の向上と相関しています。生物学的には、これは完全にリスクが払拭されていると思います。臨床での概念実証も得られています。現在、FDAに提出されています。私たちの目標は、このプラットフォームを活用し、2つの面で優れたものにすることです。低分子薬は投与すると、毎日ピークとトラフが生じます。ティンラレバントは毎日投与されます。RNAiなら、ピークとトラフを避けられます。望む一定の水準にタンパク質を抑えれば、その水準がずっと維持されます。それだけです。