アードバーク・セラピューティクス FDA announcement

皆さん、おはようございます。本日はご参加いただきありがとうございます。プラダー・ウィリー症候群（PWS）患者の過食症を対象とするARD-101の第III相試験HEROと、その非盲検延長試験の有効性および安全性データについてご説明します。また、FDAによる臨床試験保留措置の解除についても最新情報をお伝えします。念のため申し上げますが、両試験とも、予定していた登録患者数と試験期間に達する前に早期終了しました。有効性の結果は探索的なものとしてご覧ください。本日の電話会議には、最高医学責任者（CMO）のマナシ・ジャイマン博士と、カリフォルニア大学サンディエゴ校のラディ小児病院のリン・バード博士が参加しています。バード博士はHERO試験の治験責任医師を務めました。ジャイマンがHERO試験および非盲検延長試験のデータを説明した後、バード博士を交えた対談の司会を務め、ARD-101の臨床現場での経験と、PWSとともに生きる患者さんのニーズについてお話しします。

最後に私からいくつかお話しした後、質疑応答に移ります。始める前に、本日の発表では将来予想に関する記述を行う予定であることを、皆様にあらためてお知らせします。これらの記述は、当社の現時点での予想と見解を反映したものであり、実際の結果が大きく異なる可能性のあるリスクや不確実性を伴います。詳しくは、当社のプレスリリースやプレゼンテーション資料、SECへの提出書類に記載されているリスク要因をご確認ください。ARD-101は治験段階にあり、承認されていません。マナシに電話を引き継ぐ前に、プログラムの現状を簡単に振り返りたいと思います。2月、別途実施した健康なボランティアを対象とする試験で、目標治療域を上回る用量において可逆的な心臓の所見が認められたことを受け、HERO試験およびその非盲検延長試験での登録と投与を自主的に一時停止しました。

5月にFDAはARD-101のINDに対して臨床試験の全面的な保留措置を課し、6月には両試験を終了しました。それ以降も、両試験の非盲検有効性データと安全性データ全体を徹底的に評価する一方で、FDAと引き続き協力して取り組んできました。過食症状はプラダー・ウィリー症候群の最も困難な症状の一つであり、この症状を抱えて生活する患者さんやご家族にとって、有効な治療法の必要性は依然として大きいものです。このニーズが当初からARD-101の開発を導いてきました。本日ご紹介するデータは、PWSにおけるARD-101の開発継続を支持するものだと考えています。改めて申し上げますと、両試験は予定していた登録数と試験期間に達する前に早期終了しました。有効性の結果は探索的なものとして捉える必要があります。FDAによる臨床試験の保留措置解除についても最新情報をお伝えします。

それでは、マナシに電話を引き継ぎ、データについて説明してもらいます。

ティエン、ありがとうございます。皆様、おはようございます。本日はご参加いただき、ありがとうございます。HERO試験およびOLEの結果をご説明する前に、まずプログラムの概要を簡単にご紹介します。ARD-101は経口投与の苦味受容体作動薬で、主に腸管内で作用します。TAS2Rと呼ばれる苦味受容体を活性化し、満腹ホルモンであるCCKと、食欲調節に重要なホルモンであるGLP-1の放出を促します。これらのホルモンはその後、迷走神経を介して脳に信号を送り、空腹感と食欲の両方を抑えます。この作用機序は、プラダー・ウィリー症候群の患者さんに特に適していると考えています。この疾患の特徴である、持続的でしばしば耐えがたい空腹感、すなわち過食症状は、視床下部の機能障害に起因します。迷走神経を介して信号を送ることで、ARD-101はこの経路を迂回するよう設計されています。この経路では、GLP-1療法でよく見られる吐き気に関連する脳の領域も回避できます。

こちらのスライド3をご覧ください。ARD-101の臨床開発プログラムのこれまでの経緯をまとめています。17歳以上の患者を対象とした第II相非盲検試験は、2つのパートに分けて実施しました。パート1では1回200ミリグラムを1日2回投与する用量を評価し、パート2では1回800ミリグラムを1日2回まで増量しました。過食は、過食症質問票（臨床試験用）（HQCT）で評価しました。これは、介護者が報告する、空腹に関連した行動、衝動および重症度を測定するもので、プラダー・ウィリー症候群の臨床試験で確立された評価項目です。28日目には、ほとんどの患者でHQCTスコアが平均8.5低下し、1回200ミリグラムを1日2回投与した群では約9ポイント低下しました。ARD-101の忍容性は良好で、これらの結果を受けて、プラダー・ウィリー症候群における過食に対するARD-101を評価する、グローバルな無作為化プラセボ対照第III相試験であるHEROに進む自信が得られました。HEROの試験デザインでは、いくつかの選択を意図的に行いました。

プラダー・ウィリー症候群の実際の患者集団を反映するため、過食は幼児期に始まることから、対象年齢を10歳まで引き下げました。試験期間を通じて、各患者は同じ介護者および施設の試験チームによるフォローを受けました。HERO試験中に、重篤な心臓の有害事象が発生しました。それまでの臨床試験で心臓の異常が認められていなかったことから、DSMBは当初、この事象はARD-101との関連性がないと評価しました。最終的には関連性ありと評価されましたが、原因はピトリサントとの薬物相互作用であり、ARD-101単独によるQT延長ではないと判断されました。ピトリサントは血漿中濃度が高い場合にQT延長を引き起こすことが知られており、CYP2D6によって代謝されます。現在では、ARD-101は1回800ミリグラムを1日2回投与した場合に強力なCYP2D6阻害剤となることが分かっており、そのためこの有害事象は薬物相互作用と判断されました。この判断にはFDAも同意しました。

並行して、薬物相互作用を評価し、ARD-101の高用量での心電図への影響をさらに明らかにする健康成人を対象とした試験を含む、予定していた臨床薬理プログラムを実施していました。この試験は、HEROでの事象を受けて心臓の安全性をより深く理解する機会にもなりました。健康成人を対象とした試験でQTc延長ではなくQRS延長が確認されたことを受け、アードバークは2026年2月27日、HEROおよびその非盲検延長試験を含むすべての臨床試験を自主的に一時中断しました。一時中断時点で、HEROには67人が登録し、19人が延長試験に参加していました。その後、FDAは2026年5月にプログラムを臨床保留としました。当局との合意を経て、6月に専用の徹底的QT試験を開始しました。臨床保留は先週、正式に解除されました。結果について後ほど説明する際に、心臓に関する所見を詳しくお話しします。

念のため申し上げると、HERO試験は、予定登録数に達する前の2月にプログラムを一時停止した際、早期に終了したため、統計的検出力が限られていました。一時停止後、ARD-101プログラムの次のステップを検討し、有効性と安全性のデータ全体を評価するため、両試験で蓄積した臨床データの盲検を解除しました。本日はその結果を皆さまにご報告できることをうれしく思います。全体として、HERO試験では、試験が早期に終了したにもかかわらず、良好な忍容性を示す安全性プロファイルとともに、ARD-101の作用を示す早期かつ一貫した有効性のシグナルが認められました。そのシグナルは小さく、まだ初期段階のものですが、薬剤の投与に伴って現れています。ARD-101の投与開始後に現れ、投与中止後には薄れ、プラセボ群の患者がARD-101に切り替えた後に再び現れています。繰り返しになりますが、HERO試験は早期に終了したため、利用可能な盲検解除後のデータに基づき、傾向についての結論しか導き出せません。ただし、一貫したパターンが示されています。

患者さんは、試験の用量漸増段階にあった2週目までに速やかに改善しました。他のプラダー・ウィリー症候群（PWS）試験と同様に、プラセボ効果も強く認められました。重要なのは、投与を中止するとARD-101群では有効性が失われた一方、延長試験でプラセボ群の患者がARD-101に切り替えた後は、HQ-CT 9の過食スコアが平均でさらに6ポイント改善したことです。安全性については、薬剤の忍容性は良好でした。先ほど申し上げたとおり、HERO試験では薬物間相互作用に関連する重篤な心臓事象が1件発生しており、今後の試験の管理方法に反映しています。HERO試験では、これ以外に心臓に関する重篤な有害事象（SAE）や臨床的に重要な心臓に関する有害事象（AE）は認められていません。最後に、規制面では、臨床保留は解除されています。スライド5には、安全性の概要を左右に並べて示しています。左側には、臨床保留に至った理由を示しています。

ARD-101を1,600または800ミリグラム、1日2回投与された健康なボランティアでは、31人中3人に、ベースラインから25%を超えるQRS幅の延長が認められました。これらは非重篤な有害事象であり、治療を行わなくても回復しました。右側には、問題の解決に至った経緯を示しています。前にお話ししたとおり、1日2回200ミリグラムおよび400ミリグラムの低用量を評価するため、TQT試験を実施しました。いずれの用量でも、試験でQRS幅の延長もQT延長も認められませんでした。結論として、すべての試験を通じて、健康なボランティアを対象とした試験ではいずれの用量でもQTcの延長は認められず、PWS試験でも新たなQTc所見は認められませんでした。今後の最大用量は、1日2回800ミリグラム未満となります。データの詳細に入る前に、HERO OLE試験のデザインを改めてご説明します。HEROは、12週間のランダム化二重盲検試験でした。

患者は1対1の割合でランダムに割り付けられ、各群45人、合計90人を予定していました。主要な有効性評価項目は、開始時のHQ-CTスコアが13以上の患者におけるHQ-CTスコアの変化でした。HEROを完了した患者は、全員がARD-101の投与を受ける1年間の非盲検延長試験に参加できました。両試験とも、1日2回200ミリグラムで投与を開始し、第2週に400ミリグラムへ増量し、15日目以降は800ミリグラムを投与しました。漸増投与は重要です。ご覧いただく第2週の結果は、最も低い用量でのものです。次のスライドでは、ベースライン時の患者背景をご説明します。こちらは有効性解析の対象となった患者です。左側は、HEROに参加した患者のうち、開始時のHQ-CTスコアが13以上だった64人で、各群32人です。平均年齢は約20歳で、年齢範囲は10歳から43歳でした。

過食症状の重症度について、両群のバランスは取れていました。HQ-CTスコアはARD-101群で22.5、プラセボ群で22.8であり、医師および介護者による重症度スコアも同程度でした。右側は、非盲検延長試験に参加した19人で、ARD-101群から8人、プラセボ群から11人です。延長試験の開始時のHQ-CTスコアは低くなっていますが、その理由は次のスライドでご説明します。このスライドでは、同じ19人について、HERO開始時からOLE開始時までを追っています。両群ともHERO期間中に約6ポイント改善しました。つまり、延長試験に入る時点で、すでにHERO開始時より改善していました。ARD-101群の8人は、プラセボ群の11人の20.4に対し、25と、より重度のHQ-CTスコアでHEROを開始した点にご留意ください。そのため、後のスライドでは、各患者のHERO開始時を基準とした変化を測定しています。これらのグラフの見方をご説明します。ゼロより下の棒は、過食が改善したことを示しています。