レキシオ・セラピューティクス M&A announcement

本日早く、マントル・セラピューティクスを買収する契約の締結と、フリードライヒ運動失調症（FA）における中枢神経系（CNS）を標的とした遺伝子治療戦略に焦点を当てた3件の新たな研究提携を発表するプレスリリースを公表しました。プレスリリースのコピーおよび本日のカンファレンスコールのスライドは、当社ウェブサイト lexeotx.com でご覧いただけます。本日のカンファレンスコールには、最高経営責任者（CEO）のノーラン・タウンゼント、最高医学責任者（CMO）のナリンデル・バラ、最高財務責任者（CFO）のルイス・タマヨが参加しています。始める前に、本日のカンファレンスコールには、レクセオの将来の見通し、計画および展望に関する将来予想に関する記述が含まれることをお知らせします。これらは、1995年米国私募証券訴訟改革法に基づくセーフハーバー条項の目的上、将来予想に関する記述に該当します。

実際の業績は、SECへの提出書類で説明している事項を含む、さまざまな重要な要因により、これらの将来予想に関する記述が示すものと大きく異なる可能性があります。それでは、当社のCEOであるノーランにカンファレンスコールを引き継ぎたいと思います。

ありがとう、アシュリー。皆さま、本日は朝早くからご参加いただきありがとうございます。本日、マントル・セラピューティクスを買収する契約を締結するとともに、複数の新たな研究提携を開始したことを発表でき、大変うれしく思います。これにより、FAにおける当社のプレゼンスは大幅に拡大します。過去数年間、LX2006の開発を通じて、FA心筋症における強固な基盤を築いてきました。当初、心筋症に注力したのは、FAにおける主要な死亡原因であり続けているためです。この負担に対処することが、患者さんの転帰を改善する最大の機会になると考えました。本日は、これまでの基盤に相補的な治療モダリティと中枢神経系を標的とした遺伝子治療戦略を加えることで、FAの心臓および神経の両方の症状に包括的に対応する、ベスト・イン・クラスのプラットフォーム構築という目標を前進させています。

この分野が進展する中で、患者さんとご家族が、疾患による心臓と神経の両面の負担に対応する包括的なアプローチを重視していることが、ますます明確になってきました。本日の発表についてご説明する中で、この戦略が短期的な優先事項を変更することなく、当社のFAプラットフォームをいかに大きく拡大するかをご理解いただけると思います。LX2006は引き続き、当社のFA疾患領域戦略の中核であり、FA心筋症の治療におけるベスト・イン・クラスの治療薬となる可能性があると考えています。SUNRISE-FA2は引き続き、当社の事業運営および資本配分における最優先事項です。これらの新たな資産と提携は、この基盤を補完し、FAの神経病態における当社全体のベネフィットを最大化することを目的としています。遺伝子治療に加えて、近く、低分子、タンパク質補充、RNAベースの戦略が加わり、脳内のフラタキシンを増加または補充し、FAによる神経面の負担に対応する、複数の差別化されたアプローチを提供できるようになります。

このより幅広いツールキットにより、中枢神経系が介在するFAの構成要素を治療するための複数の生物学的仮説を追求しながら、LX2006を中心にすでに構築したインフラと専門知識を活用して、FAにおける当社のリーダーシップを拡大し、さらなる長期的価値を創出できるようになります。重要な点として、この買収で魅力的な投資利益率を実現するために、すべてのプログラムを前進させる必要はありません。クロージング後、あらかじめ定めた科学、臨床、戦略、財務面の基準に基づいて買収したプログラムを評価し、患者さんへの臨床的インパクト、規制当局の承認、株主価値の創出において最も高い可能性を示す機会への投資を優先する予定です。変更のない2028年までのキャッシュ・ランウェイのガイダンスには、買収した1つのプログラムを臨床開発に進める計画が含まれています。2027年初めにプログラムの優先順位に関するアップデートをお伝えし、2027年に次のFA開発候補品についてINDを申請する予定です。

FAは、アンメット・メディカル・ニーズが非常に大きい、進行性の多系統疾患です。心合併症は依然として死亡の主な原因であり、そのためLX2006は患者さんと医療従事者にとって、引き続き非常に重要な治療候補となっています。一方で、神経症状は疾患経過全体を通じて患者さんに影響を及ぼし、長期的な障害と生活の質の低下に大きく寄与しています。当社ではすでに、LX2006によってFAの神経症状に関して統計的に有意な改善を確認しており、脳を特異的に標的とする治療薬によって、このベネフィットをさらに拡大できると考えています。これは、患者さんへのベネフィットを最大化し、FA患者さんにベスト・イン・クラスの治療を実現するために、脳という重要な臓器への対応が必要だからです。ここで、今回の取引そのものについて少しご説明します。

レキセオは、前払い対価として$8.3 millionを支払い、マントル・セラピューティクスを買収します。これにより、初期の機能的および生物学的シグナルを示す臨床段階の資産を含む、差別化されたFAポートフォリオにアクセスできるようになります。契約には、成功に応じた最大$13 millionの臨床および規制上のマイルストーン支払いも含まれており、対価総額は最大$21.3 millionとなります。今回の取引に加えて、ワイル・コーネル・メディシン、ビベット・セラピューティクス、アペルトゥラ・ジーン・セラピーとの3件の新たな研究提携も実施します。これらの提携は、フラタキシン遺伝子治療の小脳を標的とした逐次投与、代替的な中枢神経系への送達、ならびにLX2006の反復投与を可能にする可能性のある戦略を評価することを目的としています。それでは、マントルのプログラムと研究提携について、ナリンデル・バラに詳しく説明してもらいます。

ありがとうございます、ノーラン。そして皆さん、おはようございます。スライド7に示しているとおり、マントルのポートフォリオには4つのプログラムが含まれており、次の2枚のスライドで詳しくご説明します。まずLX3010ですが、これは、HDAC阻害およびNRF2を含む相補的な作用機序を通じて、ミトコンドリア機能と酸化ストレスに対処しながらフラタキシンの発現を高めることを目的とした、臨床段階の経口併用療法です。特に興味深いのは、初期データに機能的なシグナルと、フラタキシンタンパク質の増加を示す直接的なエビデンスの両方が含まれている点です。初期の臨床データでは、フリードライヒ運動失調症患者11例を対象に、16週時点でmFARSスコアが約6ポイント改善し、筋生検におけるフラタキシンタンパク質レベルがベースラインから平均9倍増加しました。今後、これらの結果の持続性と再現性をさらに評価する計画ですが、これまでに得られたデータは、本プログラムの評価を継続することを支持するものだと考えています。

LX3030は、中枢神経系における内因性フラタキシンの産生を高めることを目的とした、前臨床段階の経口組織浸透性低分子化合物です。これは第3世代のベンズアミド系HDAC阻害剤であり、経口ベンズアミド系HDACが、エピジェネティックな調節とクロマチンのアセチル化を通じて、フリードライヒ運動失調症患者のフラタキシンを増加させられることを示した、既報の臨床研究を基盤としています。前臨床試験ではフラタキシンの堅調な増加が示されており、差別化された経口療法としてLX3030の評価を継続することを支持しています。フリードライヒ運動失調症におけるアンメット・ニーズについて考えると、神経症状は依然として大きな課題です。中枢神経系に到達し、フラタキシンを有意に増加させるよう設計された経口療法は、特にこのクラスの従来のアプローチを上回るものであれば、重要な機会となる可能性があります。まだ前臨床段階ではありますが、LX3030はFA領域において非常に差別化されたアセットとなる可能性があると考えています。

LX3050について期待しているのは、不足しているフラタキシンを直接補充するという、根本的に異なる生物学的仮説を検証できる点です。LX3050は、独自の抗TFR1 Fabと融合させた、前臨床段階の組換えヒトフラタキシンです。不足しているフラタキシンを直接補充することを目的としており、血液脳関門を通過して脳へのフラタキシン送達を高めるよう設計された、TFR1標的型のブレイン・シャトルを使用しています。In vitro試験では、ミトコンドリア機能の指標に用量反応性の改善が示され、本プログラムの提案する作用機序を初期段階で支持する結果が得られています。FAのように複雑な疾患では、作用機序を多様化することが重要だと考えています。本プログラムは、中枢神経系を含む疾患関連組織に到達するよう設計された、差別化の可能性があるタンパク質補充戦略を用いています。最後に、LX3070は、フラタキシンメッセンジャーRNAを安定化し、それによって内因性フラタキシンタンパク質の翻訳を増加させるよう設計された、探索段階のASO/Fabコンジュゲート・プログラムです。

本プログラムは、RNAを標的とする作用機序と、疾患関連組織への送達を支援することを目的とした独自の抗TFR1 Fabを組み合わせています。In vitro試験では、フラタキシンの用量反応性の増加が示されています。ここで特に魅力的だと感じたのは、新規の作用機序と、中枢神経系への到達を目的とした送達戦略を組み合わせている点です。4つのプログラムを合わせることで、内因性フラタキシンの産生を増加させる、あるいは不足しているタンパク質を直接補充するための、異なるアプローチを提供できます。これらのプログラムが進展するにつれて、レキセオは、意味のある臨床的ベネフィットをもたらす可能性を持つ、差別化された神経疾患向け主要プログラムを特定できる機会を得ることになります。また、フラタキシン遺伝子治療について、小脳を標的とした逐次投与を評価するため、3つの新たな共同研究を開始しました。各共同研究は、全身投与されるLX2006を補完するよう設計されています。まず、ウェイル・コーネル・メディシンとの共同研究についてですが、今年初めにASGCTで発表した有望な大型動物データを基盤としていることから、特に期待しています。

これらの試験では、動物に全身静脈内投与でLX2006を投与し、その8週間後に、2回目の投与として髄液腔内に投与し、髄液および小脳に直接届けました。ベクターに対する既存免疫があったにもかかわらず、いずれのアプローチでも、小脳内に治療効果が期待されるレベルのベクターゲノムが検出されました。これらの結果は、逐次投与戦略の実現可能性を初期段階で裏付けるとともに、将来的にLX2006の神経疾患領域におけるより幅広い適応を検討する機会を強化するものだと考えています。アペルチュラとの提携を通じて、血液脳関門を通過する新規カプシドにアクセスできることを楽しみにしています。神経疾患における主要な課題の一つは、患者さんにとって実行可能な治療体験を維持しながら、効果的に中枢神経系へ送達することです。この提携により、中枢神経系を標的とする静脈内投与を可能にする可能性のある技術にアクセスでき、LX2006の初回全身投与後に、より侵襲性の低いアプローチを実現できる可能性があります。

ヴィヴェットとの提携では、再投与に伴う根本的な課題の一つへの対処に役立つ可能性のある技術を評価しています。成功すれば、新たな免疫調節戦略が、将来の逐次投与アプローチを可能にし、遺伝子治療における長期的な柔軟性を拡大するうえで重要な役割を果たす可能性があります。重要な点として、これらの共同研究により、より幅広い神経疾患への応用、代替的な送達アプローチ、将来の逐次投与戦略を検討する機会が得られます。その一方で、SUNRISE-FA2の成功に向けた実行に引き続き注力していきます。それでは、ノーランに戻したいと思います。