キセノン・ファーマスーティカルス TD Cowen Novel Mechanisms in Neuropsychiatry & Epilepsy Summit

はい、ぜひ。ジョー、ありがとうございます。また、この場を設けていただき、誠にありがとうございます。皆さん、こんにちは。これまでお話ししてきたように、現在のゼノンには、投資家の皆さまと多くの時間をかけて議論している主要な領域が3つあります。1つ目はてんかん領域のリード化合物であるアゼトゥカルネル、2つ目はアゼトゥカルネルを精神医学プログラムへ拡大する取り組み、そして3つ目は、非常に興味深く、発展・成熟しつつある初期段階のパイプラインです。過去15カ月間に、3つの化合物を第I相試験に進めました。これらについてもお話しできればと思います。もちろん、質疑応答では精神医学プログラムについて多くの時間を割くことになると思います。そのため、冒頭の説明ではてんかん領域と疼痛パイプラインにやや重点を置き、その後、精神医学についてもう少し詳しくお話しできればと思います。もちろん、今年はてんかん領域で非常に大きな進展を遂げました。

アゼトゥカルネルについては、数年前に実施したX-TOLE試験で、第IIb相において非常に強力な結果が得られました。X-TOLE2でも、私たちはその結果を再現しようと取り組んできました。その結果は3月に発表されましたが、25ミリグラム群とプラセボ群の間に非常に明確な差が示され、社内の予想、ジョーさんの予想、そしてウォール街の皆さまの予想を含め、あらゆる期待を上回ったと思います。実際、これは焦点起始発作の試験で示されたものとしては、プラセボ調整後の有効性が過去最高だったと考えています。3月以降、NDA申請に向けて取り組んできましたが、それを先週発表しました。今回、焦点起始発作を対象とするアゼトゥカルネルの新薬承認申請を、当社として初めて提出しました。これは、X-TOLEおよびX-TOLE2という2つの堅牢な無作為化プラセボ対照試験に裏付けられたもので、非常に高い有効性と、安全性および忍容性が十分に理解されているプロファイルを備えています。ここで、いくつかお話しします。当然ながら、FDAの審査プロセスについてもご説明します。

先週発表したてんかん関連のもう1つのアップデートは、投与経験の規模についてです。てんかん患者における投与経験が1,500 patient yearsに達したことを発表しました。当然ながら、二重盲検試験は8週間または12週間の試験です。一方、非盲検試験では相当量のデータが蓄積されています。X-TOLEでは、投与期間が5年を超える患者も出てきています。X-TOLE2の患者も非盲検試験に移行しています。非常に楽しみです。X-TOLEの非盲検データをさらに1年蓄積し、成熟させたうえで、今年12月の米国てんかん学会でアップデートをお伝えする予定です。その時点では、60か月のデータとなります。長期的な有効性については、当然ながら、発作が大幅に減少しており、発作がない期間も長期化しています。これは患者さんにとって非常に重要なことです。

そして、商業化に向けた準備を進める中で、ダレン・クラインを最高商務責任者として採用しました。彼は商業部門のリーダーシップチームを立ち上げました。焦点起始発作治療薬の上市は2019年以来ありませんでしたので、チームはこの機会を非常に楽しみにしています。これは新規作用機序の薬剤です。実際、FOSのような、より一般的なてんかんの病型では、十分なイノベーションが見られていません。そこで、当社は新規作用機序の薬剤を提供します。有効性と安全性の観点から、そのプロファイルについてお話ししてきました。そして、一般神経内科医についてですが、ジョー、あなたとはこの点について何度も話してきました。この薬剤は、てんかん専門医にとって重要な薬剤になると考えていますが、一般神経内科医にとっても重要な薬剤になると考えています。それは、この薬剤の使用方法によるものです。1日1回1錠の服用です。薬剤を漸増する必要はありません。

薬物間相互作用の面で実質的にリスクがないため、他の薬剤を漸減する必要もありません。この全体的なプロファイルを踏まえると、てんかん領域で非常に成功する薬剤になると考えています。また、FDAの審査プロセスを終えて、この薬剤を患者さんに届けられることを楽しみにしています。先ほど申し上げたとおり、アゼツカルネルの精神科領域への展開を進めています。先週、最新情報をお伝えしましたが、その内容についてはこれから詳しくご説明します。X-NOVA2試験のデータ発表が近づいており、この第III相プログラムを終了することを決定しました。この件と、プログラムの残りの部分で実施していた一時停止についてお話しします。この点については多くのご質問があると思いますので、順にお答えします。次に、疼痛ポートフォリオでは、大きく前進できたと考えています。新規鎮痛薬および非オピオイド系疼痛治療薬には、大きな機会があると考えています。

主力プログラムは、ちょうど第I相試験を終えようとしています。1つはNav1.7分子で、XEN1701という阻害薬です。もう1つは、XEN1120というKV7薬剤です。これらは来年、疼痛を対象とした第II相POC試験に入る予定です。さらに、もう1つのNav1.7分子が、ちょうど第I相試験に入りました。したがって、来年に向けて、当社の開発初期段階のポートフォリオからさらに多くのデータをご覧いただけると思います。

もちろんです。まず概要をご説明し、その後、質疑応答で少し掘り下げてお話しします。先週の発表に入る前に、少し視点を引いて考えると有用だと思います。この分子とこの作用機序が、精神科領域でどのような経緯をたどってきたのでしょうか。では、現在に話を進めます。先週お話しした内容について最新情報をお伝えし、その後、当然ながらここ数日間に多くの投資家の皆様と対話してきましたので、寄せられている質問の一部と、それに対する見解も織り交ぜながらお話しします。当然ながら、この作用機序はてんかん領域では十分に理解されており、当社の開発においても非常に大きな部分を占めてきました。カリウムチャネル調節には、大うつ病性障害と双極性うつ病の双方において、十分な合理性に基づく機会があると、当社は強く考えています。

当社は数年前に、その仮説の検証を開始しました。その取り組みは、X-NOVA試験と呼ばれる、大うつ病性障害を対象とした第II相概念実証試験から始まりました。これはどちらかというと概念実証試験と呼ぶべきもので、サンプルサイズはやや小さく、各群50例強でした。10ミリグラムおよび20ミリグラムをプラセボと比較する、3群試験を実施しました。そのデータは数年前に得られており、当社はこの試験から、いくつか興味深い結論を導き出したと思います。第一に、明確な用量反応性が確認されました。10ミリグラムではプラセボとの差が認められ、20ミリグラムでは10ミリグラムとの差が認められました。明確な用量反応性が確認されました。主要評価項目は、MADRSと呼ばれるうつ病の臨床評価尺度でした。副次評価項目の1つは、HAM-D17と呼ばれる別のうつ病評価尺度でした。

この点に触れるのは、これが第III相試験で使用している評価項目だからです。また、この作用機序には、うつ病患者にとって重要な併存症であるアンヘドニア、すなわち快感消失にも影響を及ぼす可能性があると、当社は考えています。そこで、SHAPSと呼ばれる尺度で測定されるアンヘドニアの評価項目も検討しました。その結果、当社は、明確な薬効、明確な差、そして用量反応性が確認され、第III相プログラムを設計するために必要な情報がすべて得られたと考えました。これは、これらの主要な評価項目における有効性の面での結果です。安全性の面では、X-NOVA試験におけるアゼトゥカルネルの安全性は、非常に良好な忍容性を示しました。

繰り返しになりますが、これは試験間比較ですので、その点に伴う注意事項はありますが、MDD試験では、てんかん試験で確認されていたものよりも忍容性が良好なように見えました。当時、これは当社にとって驚きでしたし、社外の人々にとっても驚きだったと思います。当然ながら、これはその後の意思決定の一部となりました。現在、当社は大規模な第III相精神医学プログラムを進めています。第III相MDD試験を2つ、X-NOVA2とX-NOVA3で実施しており、現在進行中の双極性うつ病試験もあります。これはX-CEED試験と呼んでいます。これらの試験を開始しました。X-NOVA2は約18か月前、X-NOVA3は昨年、X-CEEDはそれより少し最近になって開始しました。現在、この第III相プログラムには、全体で数百人を超える患者さんが登録されています。

通常の医薬品開発と同様に、当社は盲検化データを継続的に確認しており、通常の試験運営の一環として、これらのデータをデータ安全性モニタリング委員会（DSMB）とも共有しています。第III相で明らかになりつつあるプロファイルの一つは、第III相精神医学プログラムにおける安全性が、第III相てんかんプログラムにより近いものになり始めており、第II相で確認されたものとはおそらく少し異なるということです。この点について、もう少し詳しく説明します。これは非常に強力な作用機序であり、脳の過興奮性を低下させるという点で、非常に強力な薬剤です。当社が確認しているのは、安全性プロファイルが十分に理解されており、ここには用量および曝露量との関係があるということです。より一般的に見られる有害事象として、めまいや傾眠などがあります。これらは抗発作薬では非常によく見られる有害事象です。