アークトゥルス・セラピューティクス・ホールディングス Status update

皆様、こんにちは。アークトゥルス・セラピューティクスのプレゼンテーションにようこそお越しくださいました。本日の電話会議では、当社の社長兼CEOであるジョー・ペイン、最高医療責任者のアラン・コーエン博士、希少疾患およびOTC欠損症の著名な専門家であるマーシャル・サマー博士、そして最高科学責任者のパッド・チヴィクーラ博士が説明を行います。始める前に、本日の電話会議には将来予測に関する記述が含まれる可能性があることをご了承ください。こうした記述は現在の予想および前提に基づくものであり、実際の結果は異なる可能性があります。詳細については、SECに提出した書類をご参照ください。これには、同書類に記載されたリスク要因も含まれます。当社は、将来予測に関する記述を更新する義務を負いません。それでは、ジョーに電話会議を引き継ぎます。

ありがとうございます、ネダ。それではデータに移る前に、本日お伝えする4つの重要なメッセージについて概要を説明したいと思います。第1に、OTC欠損症の治療を目的とする当社のmRNA治療薬候補ARCT-810では、予備的な第II相臨床試験データが得られています。これは、概して安全で忍容性の良好な反復投与により、尿素サイクル機能の改善と整合するバイオマーカーの変化を生み出せるという、当社の中核的な治療仮説を支持するものです。第2に、mRNA送達における新たな標準となるLUNAR 2.0を導入します。2種類の異なるmRNAペイロードを用いた2つの異なる試験において、非ヒト霊長類で30倍超の高いタンパク質発現を実現しました。第3に、LUNAR 2.0送達プラットフォームを当社のOTC欠損症プログラムに組み込みました。このmRNA治療薬候補をARCT-2601と呼んでいます。6月のタイプC会議でFDAから助言を受けたとおり、今年、現在進行中のARCT-810第II相試験にARCT-2601を組み入れる計画です。

LUNAR 2.0により、投与量の低減、投与頻度の減少、そして注入時間の短縮を実現できると期待しています。第4に、当社のmRNA治療薬プラットフォームは、エンジニアリングmRNAおよび独自のAI活用型コンピューター設計能力と組み合わせることで、肝疾患領域のフランチャイズをPKU、痛風、その他の適応症へ拡大する機会を生み出します。本日のメッセージは明快です。現在進行中の臨床的な検証、今後の大幅に強力な送達プラットフォーム、そしてこの新たなプラットフォームによって可能となる複数の新たな機会を通じて、大きな価値を創出していきます。アラン、それではプレゼンテーションをお願いします。

ありがとうございます、ジョー。皆さん、こんにちは。ご参加いただきありがとうございます。本日は、オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症を対象とする、当社のLUNAR-OTC mRNA治療薬候補であるARCT-810についてご説明します。全体の流れはシンプルです。まず、この疾患について、そして現在の標準治療および臨床管理の選択肢ではなぜ十分でないのかを説明します。続いて、これまでのアークトゥルスの臨床プログラムを振り返ります。米国で実施中の第II相試験の予備的な結果を含め、安全性、バイオマーカー、タンパク質摂取量、そしてこれが尿素サイクル機能に何を意味するのかをまとめてご説明します。まず、この疾患と、mRNAを次世代の治療選択肢として検討・開発することが合理的である理由となる生物学的背景から始めます。タンパク質の代謝では常にアンモニアが生成され、アンモニアはわずかな濃度でも脳に毒性を示します。しかし、肝臓の尿素サイクルを通じてアンモニアは尿素に変換され、血中へのアンモニアの蓄積が防がれます。

オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症（OTC欠損症）は、尿素サイクル異常症の中で最も多く、米国および欧州全体でおよそ10,000人が罹患しています。OTC酵素の発現または活性が欠損している場合、通常のタンパク質を含む食事を摂取すると、血中にアンモニアが蓄積し、回復不能となる可能性のある神経障害、さらには昏睡や死亡につながります。現在の標準治療では、OTC欠損症の患者さんに対し、厳格な低タンパク質・高水分の食事を守り、アンモニア濃度を低く保つためにアンモニア除去薬を使用することが求められます。この治療レジメンは大きな負担となるうえ、生命を脅かすアンモニア急上昇を確実に防ぐこともできません。重症患者さんにとっては、残念ながら肝移植が依然として唯一の根治療法です。これが、LUNAR-OTCが解決を目指すアンメット・メディカル・ニーズです。

mRNAを肝臓に送達し、OTC酵素の発現を回復させ、尿素サイクルの活性を再開させることで、害を及ぼす前に血流中のアンモニアを解毒し、肝移植の必要性を軽減または先送りする可能性があります。それでは、ARCT-810の臨床試験の歩みを見ていきましょう。こちらは、ヒト初回試験から第II相試験まで、これまでのARCT-810の臨床開発プログラムをまとめたものです。第I相試験はまず、健康な成人ボランティア24人を対象に開始され、ARCT-810は安全で、概して良好な忍容性を示しました。次に、OTC欠損症の成人16人を対象とした第I-B相単回漸増用量試験へ移行し、0.2～0.5ミリグラム/kgの用量を検討しました。この試験でも、安全性および忍容性に関して問題のないプロファイルが確認されました。第II相試験では反復投与へと移行しました。

英国および欧州で実施したプラセボ対照試験では、青年および成人を対象に、0.3ミリグラム/kgを2週間ごとに計6回、静脈内投与しました。ARCT-810は、複数回の反復投与においても、安全性が維持され、概して良好な忍容性を示すことが確認されました。限られたグルタミン測定値からは、プラセボ群と比較して投与群で低下が認められ、早期の臨床シグナル、すなわち有効性の可能性を示す初期シグナルが示唆されました。この有望な初期臨床データを踏まえ、0.3および0.5ミリグラム/kgの2用量を、2週間ごとに計5回の静脈内投与で評価する第II相試験を開始しました。ここで、最近終了した第II相試験の予備データを皆さまにご説明します。第II相プログラムは米国で実施した非盲検試験で、ARCT-810を0.3および0.5ミリグラム/kgの用量で10週間投与し、安全性、薬物動態（PK）、有効性を評価しました。治験薬の投与中止後には、4週間の観察追跡期間を設けました。

OTC欠損症が確定している青年および成人8人が登録され、各用量コホートに4人ずつ割り付けられました。投与開始前の4週間、参加者には、たんぱく質を制限した食事を安定して継続するとともに、通常の薬剤をすべて含む標準治療も継続することが求められました。この第II相試験では、0.3および0.5ミリグラム/kgのいずれの用量でも、反復投与においてARCT-810の安全性が維持され、良好な忍容性が認められました。重篤な有害事象および特に注目すべき有害事象はなく、最も重要な点として、いずれの用量コホートでも高アンモニア血症の事象は認められませんでした。試験参加者全員に少なくとも1件の治療下発現有害事象が認められましたが、大半は軽度から中等度でした。最も多かったのは、頭痛、トランスアミナーゼ上昇、投与関連反応で、それぞれ8人中2人に発現しました。

グレード3の事象が2件発生しましたが、いずれも無症候性のトランスアミナーゼ上昇であり、治験薬の投与中止後、介入なしにいずれも回復しました。投与中止に至った事例が1件ありましたが、これは静脈内投与時の血管外漏出と、それに続く注射部位反応によるもので、全身性の薬剤作用ではなく、手技に関連する事象でした。これらの安全性および忍容性に関する結果を踏まえ、ARCT-810の安全性プロファイルには全体として満足しています。0.3および0.5ミリグラム/kgの両用量における第II相試験の有効性評価については、OTC欠損症患者に関連する複数のバイオマーカーおよび臨床的に意義のある機能評価項目を測定しました。尿素サイクルの機能異常はたんぱく質代謝に影響を及ぼし、血中アンモニアの蓄積を引き起こします。残念ながらアンモニアは血液脳関門を通過することもあり、脳および中枢神経系に一過性または、より永続的な損傷を引き起こす可能性があります。窒素負荷が増加すると、グルタミン濃度も上昇します。

これら2つの尿素サイクル機能のバイオマーカーは、OTC欠損症患者の臨床診療で、尿素サイクルの活性を評価するために日常的に使用されており、臨床上の意思決定や管理の指針となります。そのため、血中のアンモニア濃度とグルタミン濃度の両方を測定しました。また、「相対的尿素機能」と呼ばれる指標を用いて、尿素サイクルの副産物の形成を調べることにより、OTC活性も測定しました。これらのバイオマーカーは、たんぱく質負荷と呼ばれるたんぱく質の摂取量の影響を受けるため、試験参加者におけるARCT-810投与前後の食事性たんぱく質摂取量の比較についても検討しました。右側の表は、ARCT-810を1回を超えて投与された7名のベースライン特性を示しています。今回の第II相試験では、OTC欠損症の青年および成人を対象としました。この疾患はX連鎖劣性遺伝形式を示すため、これらの成人被験者が全員女性だったことは、予想外ではありませんでした。

また、ほぼすべての参加者がベースライン時に窒素スカベンジャー薬を服用していましたが、これはOTC欠損症患者の大半に見られる一般的な状況です。すべての試験対象者には、食事制限や服用薬を含め、通常の標準治療を継続してもらいました。最初に検討するバイオマーカーはアンモニアです。先ほど述べたように、神経学的損傷を防ぐためには、アンモニア濃度を低く保つことが極めて重要です。そのため、OTC欠損症患者の多くはアンモニアスカベンジャー薬を服用しており、予想どおり、今回の試験参加者の大半もこれらの薬剤を服用していました。ここに示したすべてのアンモニア測定時点において、0.3ミリグラム/キログラム群と0.5ミリグラム/キログラム群の参加者は、同じ量のアンモニアスカベンジャー薬を服用していました。したがって、試験期間を通じてアンモニア濃度は安定する、あるいは横ばいになると予想されます。

0.3ミリグラム/キログラムおよび0.5ミリグラム/キログラムでは、朝一番の空腹時に測定したアンモニア濃度の平均値は、概してベースライン値と同程度か、それより低いことが確認されました。臨床的に重要な点として、ARCT-810を0.3ミリグラム/キログラムまたは0.5ミリグラム/キログラム投与した後、全員が血漿アンモニア濃度を正常範囲まで低下させ、その状態を維持することができました。グルタミンは、過剰な窒素を蓄える生理的な貯蔵庫です。しかし、アンモニアと同様に、グルタミンも過剰になると毒性を示す可能性があります。アンモニアと同様に、グルタミンは尿素サイクル活性を測定する重要な指標であり、臨床現場では食事や薬剤の調整を判断するためによく用いられています。OTC欠損症では、アンモニア濃度が正常であっても血漿グルタミン濃度が上昇することがあり、窒素過剰が持続していることと、尿素サイクル活性が低下していることを示します。したがって、グルタミンは窒素負荷と尿素サイクル活性を示す、非常に有用で感度の高い指標となり得ます。試験参加者は全員、ベースライン時にグルタミン濃度が上昇していましたが、その大半ではアンモニア濃度は正常でした。

ARCT-810投与後、全員でグルタミン濃度が低下し、0.3ミリグラム/キログラムおよび0.5ミリグラム/キログラムのいずれの用量でも、グルタミン濃度の平均値はベースラインを下回りました。ARCT-810投与前と比べて、およそ15%から最大25%の低下でした。ARCT-810の投与開始後、全員でグルタミン濃度の有意な低下が認められただけでなく、ARCT-810投与中止後1か月の期間には、この低下が反転することも確認されました。追跡期間終了時のグルタミン濃度は、試験薬であるARCT-810の投与開始前に観察された値と同程度でした。この2つのグラフは、検討したARCT-810の0.3ミリグラム/キログラムおよび0.5ミリグラム/キログラムの両用量について、アンモニアとグルタミンで観察された累積変化を比較したものです。