アーカス・バイオサイエンス Investor update

それでは、おはようございます。皆様、カスダチファンの投資家向け説明会へようこそ。腎がんの一次治療、二次治療および後治療に関する、注目すべき新たなデータをご紹介します。始める前に、将来予想に関する記述を行うことをお知らせします。リスク要因の詳細については、当社のSEC提出書類をご確認ください。本日は、経営陣のメンバー数名に加え、バーチャルで参加するゲストスピーカーのラナ・マッケイ博士からお話しいただきます。マッケイ博士の講演後、博士との短い質疑応答の時間を設け、その後、プレゼンテーション全体の終了後に、さらに質問をお受けします。それでは、テリーに引き継ぎます。

大丈夫です。ああ、もう一度言います。オンラインで参加されている方を含め、ご参加の皆様に改めて感謝申し上げます。本日はお伝えしたいことがたくさんあります。私たちにとって、今日は非常に楽しみな一日です。本日はもちろんカスダチファンについてお話ししますが、その前に、会社の概要について2分ほどご説明したいと思います。見覚えのある顔ぶれも多いようですが、会社についてあまりご存じでない方もいらっしゃると思いますので、簡単に背景をご紹介します。アーカスは2015年に設立されました。設立から約10年になります。当社は、低分子医薬品の創薬に注力し、その専門性を備えた企業として設立されました。当社は研究開発を中心とする組織です。毎年1～2つの分子を臨床試験に進めるという目標を掲げていたことがお分かりいただけると思います。

この目標については、かなりうまく達成できていると思います。当社はかなり幅広い開発プログラムのポートフォリオを築いてきました。カスダチファンは、まさに当社の事業の中心に位置し、アーカスの基本理念を体現するものです。当社の分子であるケムリクルスタットは、膵がんの一次治療を対象としています。今四半期には、承認申請を目的とする臨床試験の中間解析を実施する予定です。その結果が明らかになります。一方、開発段階の非常に早いプログラムも幅広く保有しており、臨床試験を開始したばかりのものや、それ以前の段階のものがあります。その大半は免疫領域のプログラムです。この点をお伝えするのは、カスダチファンの商業化が近づくなか、同様の機会を狙い、同等の質を備えた他の分子によって会社の成長を続けられる、持続性の高いパイプラインがあると考えているためです。カスダチファンについてお話しするにあたり、このスライドを概要説明として使いたいと思います。

本日の説明内容について、ぜひ念頭に置いてください。まずお話ししたいのは、当社の包括的なアプローチです。当社は以前から、カスダチファンは真に独自の分子であり、ベルズチファンとは大きく異なると認識していました。治療機会を検討するにあたり、明細胞腎細胞がんの各治療ラインについて、標準治療にどのような弱点があるかを調べました。この点については、次のスライドで少しお話しします。本日ご説明するのは、当社が立てた計画、これまでに得られたデータ、そして今後の計画です。

ただ、ここで申し上げておきたいのは、この会場を出る頃には、カスダチファンが明細胞腎細胞がんにおいて、文句なしに最良の分子であり、最良の薬剤だと皆さんに確信していただけると思うことです。商業機会は$5 billion-$10 billionに達すると認識していただけるでしょうし、当社の開発プログラムには多くの追い風があります。基本的には、一次治療、二次治療、そして後期治療についてお話しします。本日お伝えするのは、データの全体像だけではありません。それぞれの項目について、各治療段階に最適な分子を当社が有していると感じていただけると思います。すべてを5分で説明できる簡潔な内容を好み、何でも5分で話せるべきだとお考えの方には、このスライドをご覧いただければ十分です。これらは実際の曲線です。

説明を進めながら、より具体的なデータについてお話しします。ここでは、各治療ラインにおける脆弱性を整理してお伝えしたいと思います。一次治療について考えると、最も一般的に使用されているレジメンはイピリムマブ／ニボルマブです。イピリムマブ／ニボルマブは、一次治療市場の約30%を占めています。イピリムマブ／ニボルマブが最も多く使用されているのは、全生存期間を最も延長できるためです。そのため、使用割合は30%です。では、なぜ100%使われていないのでしょうか。その限界は非常に明確で、単純です。一つは初回進行率で、ほぼ5人に1人に達します。もう一つは、全般的な無増悪生存期間（PFS）です。イピリムマブ／ニボルマブの12カ月時点のランドマークPFSは50%です。つまり、患者の50%で病勢が進行しています。

明確にお伝えしたいのは、今日一日を通じてお話しするテーマでもありますが、私たちが取り組んでいることはすべて、医師が淡明細胞型腎細胞がん（RCC）をどのように治療したいかに完全に沿っているということです。私たちは治療パラダイムを変えようとしていますが、基本的には、医師がすでに好んで使っているレジメンの上に、カスダチファンをベースとするレジメンを加えるという形になります。イピリムマブ／ニボルマブについては、病勢コントロールを改善し、その使用割合を30%から、控えめに見ても50%程度まで引き上げることが目標です。二次治療は非常に興味深い治療ラインです。二次治療には、脆弱性、つまり限界が2つあります。まず1つ目ですが、LITESPARK-011の結果が出ました。メルクのベルズチファンは、全生存期間の改善を示すことに3試験連続で失敗しています。二次治療について、全生存期間の改善を示すことができれば、状況を一変させると私たちは聞かされてきました。

そうなれば、市場全体を獲得できるでしょう。もう一つ、二次治療には、淡明細胞型RCCの患者集団の中でもおそらく最も予後が悪い患者が含まれています。それは、一次治療で第2世代TKIを経験した患者群です。この点については、少し後で詳しくお話ししますが、二次治療に移行する患者のうち、いわゆる「その他」に分類されるのは60%です。つまり、明確でシンプルな機会が2つあります。全生存期間の改善と、第2世代薬では十分な治療を受けられていないこの患者集団への対応です。この患者集団に対して、私たちはカボザンチニブに上乗せする治療を行っています。一次治療でイピ/ニボが最も一般的に使われるレジメンであるのと同様に、二次治療ではカボザンチニブが最も一般的に使われるレジメンです。

その割合は40%で、単剤療法に限ると実際には80%です。臨床現場では非常に好まれています。最後に、後治療ラインについてです。一般に、この後治療ラインは、救済療法の対象となる患者集団のように捉えられています。新たな希望をもたらす、非常に優れた全生存期間が得られています。百聞は一見にしかずです。私から1万語も費やして説明するつもりはありません。カスダチファンがベルズチファンより優れている点は、すべてこの分子の特性に由来すると説明できます。私たちの分子のほうが優れた品質を備えています。劇的な差が見られると私たちが最初に認識したのは、ヒトにおけるHIF-2α阻害のバイオマーカー、すなわちエリスロポエチンを抑制する能力に対するカスダチファンの効果を見たときです。カスダチファンはエリスロポエチンの産生をより強く抑制するだけでなく、その効果が非常に持続することも分かります。

私たちの知る限り、その効果は永続します。一方、メルクが公表したV字型の曲線を見ると、1週間から13週間の間に、このバイオマーカーに対する効果が実質的にすべて失われています。覚えておいていただきたいのは、40ミリグラム錠を3錠服用した場合でも、13週間を過ぎると、エリスロポエチン産生への影響は非常に小さくなるということです。併用療法を検討する際に、複数の生物学的作用が相互に影響することを考えると、これは特に重要だと思います。左側には、より具体的なデータを示していますが、これは約1年前に後治療ラインの患者集団についてお示ししたデータです。基本的に、ベルズチファンと比べて非常に良好なデータで、一次進行率は約半分、ORRは50%高く、PFSは2倍超に改善しています。

本日お示しするのは、同じ患者集団における非常に強いOSのシグナルです。ここで重要なのは、先ほど申し上げたとおり、この2つの分子はまったく異なるということです。これは段階的な差ではありません。本日データをご覧いただくとお分かりのように、ベルズチファンがHIF-2α阻害の効果を定義するものではありません。ベルズチファンが示すのは、あくまでベルズチファンの効果です。そして本質的に、カスダチファンは、HIF-2α阻害の真の可能性から得られる効果を余すところなく引き出しました。この標的が初めて注目されるようになったとき、大きな期待が寄せられていたと思います。強力な阻害によって患者さんにどのような効果をもたらせるのか、大きな期待がありました。本日ご覧いただくのは、その効果が曲線の下側のような形で現れるということです。

私たちは、HIF-2の生物学とカスダチファンの研究において、科学面で先行していると考えています。こちらは最近の『ネイチャー』誌の論文を取り上げたものです。この論文で示した重要な点を2つ、指摘したいと思います。1つ目は、有効性と薬力学的バイオマーカーを関連付けることができたことです。具体的には、エリスロポエチン産生を抑制する能力と、ORRまたはPFSを関連付けられることを示しました。前のスライドを踏まえ、この相関関係を考えると、2つの曲線の差がいかに重要かがお分かりいただけると思います。2つ目に示したのは、HIF-2α活性が高い患者さんほど、実際に治療成績が良かったということです。なぜこれが重要なのでしょうか。HIF-2α活性は、RCCにおいて、あるいはがん全般において、最も予後不良を示す因子の一つです。

これは、単なる相関にとどまらず、因果関係があることを示しています。最も予後が悪い患者さんで、最も高い効果が得られているためです。これは、持続的かつ強力なHIF-2α阻害のもう一つの非常に重要な側面です。こちらは、これまでお話ししてきた120例の単剤療法コホートのスパイダープロットです。この図をぜひ頭に焼き付けておいてください。本日はスパイダープロットを3つお見せしますが、それぞれ異なる段階のものです。この映画をご覧になった方にはあまり好きではないたとえですが、この映画を見ると、ほかのスパイダープロットが時間の経過とともにどのように推移するかが分かります。この作用機序に注目すると、非常に注目すべき点が見て取れます。これは後治療ラインの患者集団であることを念頭に置いてください。

治療ラインが3ライン以上で、25%は4ライン以上です。横軸を見ると、30カ月を超えています。ご覧のとおり、早期の病勢コントロールが得られるだけでなく、初回病勢進行までの期間やORRにも表れていますが、これらの患者さんはその後も治療効果が持続しています。黄色で示された病勢安定の患者さんも、緑色や青色で示された奏効患者さんも、いずれも大きなベネフィットを得ています。上をご覧いただくと、患者さんの25%が2年を超えても治療を継続しています。つまり、これは患者さんの生存期間にベネフィットをもたらすだけでなく、PFSとOSの両方のハザード比にも影響します。非常に重要なのは、いったん病勢がコントロールされると、患者さんはその後も治療効果が持続するという点です。