ビヤンドスプリング FDA announcement

皆様、おはようございます。本日はご参加いただき、ありがとうございます。まず、ビヨンドスプリング社について簡単にご紹介します。当社は2010年に設立され、ニュージャージー州に本社を置き、2017年にナスダックに上場しました。ビヨンドスプリングは、臨床開発段階にある分子グルー企業のシード・セラピューティクスに出資しています。同社には、世界的な製薬会社であるイーライリリーとエーザイも出資しています。また、当社はファースト・イン・クラスの抗がん小分子薬剤であるプリナブリンを開発しています。同剤は、40を超える法域で2036年まで組成特許による保護を受けており、ハッチ・ワックスマン法に基づき、2041年まで延長される可能性があります。プリナブリンは、安全性に関する豊富なデータを有しています。これまでに700人を超えるがん患者がプリナブリンによる治療を受けています。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）治療後の二次治療の扁平上皮非小細胞肺がんを対象とする、確認的第III相試験DUBLIN-4を開始する予定です。主要評価項目を全生存期間（OS）とする、442人を対象とした試験です。

本試験は、プリナブリン独自の作用機序と、これまでに得られた有望な臨床エビデンスにより、成功が期待できると考えています。この患者集団には、満たされていない医療ニーズが大きくあります。最近、現行の標準治療であるドセタキセルに対するOSの改善を示せなかった第III相試験が12件ありました。プリナブリンとドセタキセルの併用は、非小細胞肺がんを対象とした第III相試験DUBLIN-3において、ドセタキセル単独と比較してOSの改善を示しました。この試験の結果は、2024年に「The Lancet Respiratory Medicine」に掲載されました。DUBLIN-3の知見を踏まえ、DUBLIN-4では、プリナブリンの作用機序が標的とする非小細胞肺がん患者に焦点を当てる設計としました。本日、DUBLIN-4で対象としている患者集団におけるプリナブリンとドセタキセルの併用療法について、FDAがファストトラック指定を付与したことをお知らせでき、大変うれしく思います。

さらに、グレーター・チャイナ子会社における当社の持分を売却することで、DUBLIN-4で予定されている442人の患者のうち約50%分の臨床データにアクセスする権利を得る戦略的取引を実施しました。これにより、無増悪生存期間（PFS）のイベントが221件に達した時点でのDUBLIN-4の中間解析に向け、資本面および実行面でより効率的な道筋が実現すると考えています。この戦略的取引後も、ビヨンドスプリングはグレーター・チャイナを除くプリナブリンの全世界における権利を保有しています。本日は、DUBLIN-4の科学的・臨床的な根拠、このプログラムにとってファストトラック指定が意味すること、そして今回の戦略的取引がこのグローバル第III相試験をどのように支えると期待されるかについてご説明します。それでは、プレゼンテーションを始めるため、CEOのミンに引き継ぎます。ミン、お願いします。ありがとうございます、エレイン。

皆様、おはようございます。エレインからご紹介がありましたとおり、本日はビヨンドスプリングとDUBLIN-4プログラムに関する2つの重要な進展、すなわちFDAによるファストトラック指定と、DUBLIN-4の中国部分に関連する戦略的取引に焦点を当てます。まず重要なメッセージを説明し、その後、チーフ・サイエンティフィック・オフィサーのジュン・ルーに引き継ぎ、満たされていない医療ニーズ、プリナブリンの作用機序に基づく根拠、そしてDUBLIN-4を裏付ける臨床エビデンスについて説明してもらいます。その後、私が再び説明に戻り、DUBLIN-4の試験デザインを確認するとともに、プリナブリンとDUBLIN-4の今後の進め方をまとめます。本日のアップデートの要点からお話しします。DUBLIN-4の今後の進展を後押しすると考える、2つの重要な進展がありました。

第一に、ICI治療およびプラチナ製剤ベースの化学療法後で、治療標的となるゲノム異常がない二次・三次治療の非扁平上皮非小細胞肺がん（NSCLC）という、DUBLIN-4と同じ患者集団を対象とするプリナブリンとドセタキセルの併用療法について、FDAがファストトラック指定を付与しました。この指定により、開発期間中にFDAとより頻繁に協議する機会が得られ、将来の承認申請ではローリング審査が認められる可能性があります。また、該当する基準を満たせば、優先審査の対象となる可能性もあります。第二に、グレーター・チャイナの子会社持分をバイオリン・インベストメント・リミテッドに売却する戦略的取引を締結しました。この取り決めに基づき、ビヨンドスプリングは、DUBLIN-4で計画されている442人の患者のうち約50%の臨床データにアクセスできる見込みであり、試験の中間解析に向けた進展を後押しします。重要な点として、ビヨンドスプリングはグレーター・チャイナ以外におけるプリナブリンのグローバル権利を引き続き保持します。

これら2つの進展により、DUBLIN-4の資本効率と実行効率を高め、次の重要な臨床上の節目である、PFSイベントが221件発生した時点での事前規定された中間解析に向けて試験を進めることを目指します。概要の説明は以上です。続いて、チーフ・サイエンティフィック・オフィサーのジュンに引き継ぎ、アンメットニーズ、プリナブリンの作用機序に基づく根拠、そしてDUBLIN-4を裏付ける臨床エビデンスについて説明してもらいます。ジュン、お願いします。ありがとうございます、ミン。

ランとミンが先ほど説明した臨床上のニーズと、DUBLIN-4が対象とする患者集団について、さらに詳しくお話しします。免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、非小細胞肺がんの標準治療において重要な位置を占めるようになりました。しかし、患者のほぼ60%は最終的にICI治療後に病勢が進行します。治療標的となるゲノム異常がない、いわゆるドライバー陰性の患者では、一次治療としてのICIおよびプラチナ製剤ベースの化学療法後に病勢が進行すると、治療選択肢は限られます。このような状況では、ドセタキセルが引き続き重要な標準治療の選択肢となっています。しかし、ドセタキセルの過去の治療成績は依然として限定的で、全生存期間の中央値は約9-11か月にとどまり、重度の好中球減少症が40%超に発生するなど、血液毒性も顕著です。そのため、ドセタキセルの投与強度や治療期間が制限される可能性があります。

重要な点として、同様の患者集団を対象に、PD-1・PD-L1阻害薬の併用療法8試験と抗体薬物複合体の単剤療法4試験を含む、異なる治療アプローチを用いた第III相試験12件が実施されましたが、いずれもドセタキセルを上回る全生存期間の延長を示せませんでした。これは、ICI治療後の状況における大きなアンメットニーズを浮き彫りにしています。当社の予測では、米国および欧州の主要5市場であるドイツ、フランス、英国、イタリア、スペインにおけるICI治療後の対象患者数は、承認された場合、売上高がピークに達すると予測される2037年に約135,000人に達する可能性があります。これは、DUBLIN-4が対象とする意義の大きい患者集団です。臨床データを確認する前に、ICI治療後の状況におけるプリナブリンの作用機序に基づく根拠をまず説明したいと思います。

第一に、プリナブリンは独自の作用機序と、タキサン、オーリスタチン、ビンカアルカロイドなどの既存の微小管標的薬とは異なる忍容性プロファイルを持つ、ファーストインクラスの新規微小管不安定化薬です。微小管は単なる細胞の構造要素ではなく、ストレスシグナルに応答する動的なセンサーとしても機能することが、現在では明らかになっています。プリナブリンが微小管と相互作用すると、重要なシグナル伝達タンパク質であるグアニンヌクレオチド交換因子GEF-H1が放出されます。これにより、樹状細胞（DC）の成熟、抗原提示細胞（APC）の活性化、そしてその後の抗腫瘍免疫応答が促進されます。これは特に、プリナブリンを標準治療の化学療法または放射線療法と併用し、腫瘍細胞死をリアルタイムで誘導して腫瘍新生抗原を放出させる場合に当てはまります。言い換えれば、プリナブリンの免疫調節作用は、ICI耐性の克服に役立つ、持続的な腫瘍特異的T細胞応答に必要な腫瘍抗原提示を改善します。

プリナブリンが腫瘍血管系も調節することを示す初期の臨床データが得られており、抗VEGF薬が使用される非扁平上皮非小細胞肺がんを対象とする、さらなる機序上の根拠となっています。最後に、プリナブリンには好中球減少症を軽減する作用が示されており、化学療法の投与強度と治療継続性の維持に役立つ可能性があります。これらの相補的な作用機序が、ICI治療後の状況においてプリナブリンを含むレジメンを評価する生物学的根拠となっています。ここからは、この根拠を裏付ける臨床エビデンスについてご説明します。DUBLIN-4は、DUBLIN-3試験から得られた有望な臨床エビデンスと、Study 303の前向きデータによって裏付けられています。第一に、DUBLIN-3の第III相試験の全体集団は、EGFR型非小細胞肺がんの二次および三次治療を受ける559人の患者を対象とし、1対1で無作為化されました。プリナブリンとドセタキセルの併用により、ハザード比0.82で、統計的に有意な全生存期間の延長が示されました。

また、ドセタキセル単独と比べて24カ月および36カ月時点の生存率が高く、長期的な生存ベネフィットも確認されました。第二に、DUBLIN-4との関連性がより高い332人の非扁平上皮がん患者集団では、全生存期間のハザード比は0.72で、中央値で約2.5カ月の延長が認められました。第三に、DUBLIN-3の事後解析では、ICI治療後のサブグループにおいて有望な有効性シグナルが認められました。全生存期間の中央値は、プリナブリンとドセタキセルの併用群で15.8カ月だったのに対し、ドセタキセル単独群では11.7カ月でした。無増悪生存期間（PFS）の中央値は5.6カ月対3.8カ月、客観的奏効率（ORR）は18.2%対8%でした。さらに、Study 303では、ICI治療後の状況において、プリナブリンを含むドセタキセル併用レジメンが評価されました。同試験では、PFS中央値7.0カ月、ORR 18%、病勢コントロール率約80%、2年全生存率58%が報告されました。