アディセット・バイオ Study update

今朝、プルラセルの良好なデータを発表しました。本日はその結果についてお話しできることを楽しみにしています。本日は、暫定最高医学責任者であり、取締役会メンバーでもあるロイド・クリックスタイン博士も参加しています。これまでの臨床データを要約し、プルラセルをピボタル試験に進めるという当社の判断を裏付ける内容をご説明します。その後、最高科学責任者のブレイク・アフタブ博士に加わっていただき、当社の臨床試験で確認された免疫リセットを裏付けるエビデンスについてお話しいただきます。続いて質疑応答に移り、最高財務責任者のニック・ハーベイも参加します。本日のコールには、当社の現時点での予想に基づく将来見通しに関する記述が含まれる場合がありますので、ご留意ください。これらの記述は本日時点での当社の判断を示すものであり、実際の結果が説明した結果と大きく異なる可能性のあるリスクや不確実性を本質的に伴います。

詳細については、米国証券取引委員会への提出書類をご参照ください。本日はアディセットにとって、そして何より患者様にとって大変喜ばしい日です。全身性エリテマトーデス（SLE）の患者様を対象に、ループス腎炎の有無を問わず、プルラセルの安全性と有効性に関する有望で説得力のある結果を示すデータを発表できることを嬉しく思います。治療歴の多い患者集団において、12カ月時点で評価可能なループス腎炎患者の50%が完全腎反応を達成し、ループス患者全体の54%がDORIS寛解を達成しました。重要な点として、これらの寛解は全般に非常に良好な安全性プロファイルのもとで達成され、IEC-HSは認められず、ICANSも認められず、CRSはグレード2を超えるものはありませんでした。今後のスライドでご覧いただくように、プルラセルの良好な安全性プロファイルをもたらす生物学的メカニズムと、アルファ・ベータCAR T療法の安全性プロファイルとの違いについて、当社は理解しています。

すべての患者様が免疫抑制剤の使用を中止し、1名を除く全員がステロイドを漸減して、プレドニゾン換算で5ミリグラム以下に戻しました。また、CD19陽性B細胞が完全に枯渇した後、ナイーブB細胞レパートリーが出現しており、免疫リセットを示すエビデンスも確認されました。私たちが最も期待しているのは、ループス患者様の標準治療を塗り替える可能性です。有効性が限定的で、毒性が累積し、生活の質にも悪影響を及ぼす免疫抑制剤やステロイドによる生涯にわたる慢性治療から、高い割合で免疫抑制剤を使用しない臨床的寛解を達成する可能性のある1回限りの治療へと移行できる可能性があります。これらのデータにより、承認取得に向けた道筋と大きな商業機会を前に、当社は非常に有利な立場にあります。ループス腎炎を対象とする単群ピボタル試験についてFDAと合意しており、今四半期中に試験開始に向けた準備活動に着手する予定です。

試験で高い割合のDORIS寛解が確認されたことを踏まえ、また規制当局の先例に沿って、腎炎を伴わないループス患者様も単群ピボタル試験の対象に加える予定です。ぜひご注目ください。当社のチームはループス患者様の登録において優れた実績を築いており、臨床試験への参加について、患者様と治験責任医師の双方から強い関心が寄せられました。これにより、ピボタル試験の登録を迅速に進められると考えています。プルラセルで概ね良好な安全性プロファイルが確認されたことを踏まえ、プルラセルの外来投与を可能にすることでFDAと合意しました。プルラセルは既製品として提供でき、製造規模の拡大も可能であるため、ループスを抱える多くの患者様の未充足の医療ニーズに応えるうえで、商業面での優位性があります。

商業機会についてですが、現在利用可能な治療法にもかかわらず臓器障害または生命を脅かす病状にある、治療抵抗性のループス腎炎患者様は約35,000人います。また、プルラセルのような治療法が役立つ可能性のある、腎臓以外の臓器に病変があり、臓器障害または生命を脅かす病状にある治療抵抗性のループス患者様がさらに35,000人います。この試験で達成したいと考えていた重要な目標を、すべて達成しました。登録の迅速な進捗、外来投与を裏付ける良好な安全性プロファイル、そして免疫抑制剤を使用しないCRRおよびDORIS寛解の高い達成率です。プルラセルは、ループス患者様に意義ある変化をもたらす可能性を秘めていると同時に、株主価値を創出するうえでも独自の強みを備えています。本日ご紹介するデータの力強さは、プルラセルのプログラムと今後の機会に対する当社の確信をさらに強めるものです。プログラムを引き続き前進させる中で、複数の重要なマイルストーンを見込んでいます。それでは、次のスライドでロイドから臨床データについて詳しく説明してもらいます。ロイド、お願いします。ありがとうございます、チェン。まず、試験デザインを簡単に振り返ります。

これは、左側に示す複数の自己免疫疾患を対象とするバスケット試験で、右側に示す用量拡大パートが含まれています。本日は、腎炎の有無を問わないループスコホートについてご説明します。試験期間には、インフォームド・コンセント、スクリーニング期間、前処置レジメン、プルラセルの単回投与、28日間のDLT評価期間、そして患者様の追跡調査が含まれます。主要評価項目は安全性と忍容性でした。副次評価項目および探索的評価項目では、B細胞の枯渇と再構築、免疫リセットなど、薬剤活性のバイオマーカーに焦点を当てました。一方、臨床効果の評価項目では、完全奏効と寛解に焦点を当てました。まずループス腎炎患者の登録を開始し、その後、腎炎を伴わないループス患者も登録対象に加えてコホートを拡大しました。次に、患者様のベースライン特性を見ていきましょう。

これは、本試験に登録されたループス腎炎患者16名と、腎炎を伴わないループス患者8名のベースライン特性をまとめたものです。試験参加者は典型的なループス患者で、主に女性であり、平均年齢は35歳、罹患期間は数年に及んでいることが分かります。これらの患者様は過去の治療に対する反応が不十分でした。全員が過去に少なくとも3種類の治療を受けており、71%はグルココルチコイドに加えて、過去に4種類以上の免疫抑制剤を使用していました。ベースラインのSLEDAIスコアの平均は13で、腎炎を伴う患者様のベースライン時の尿蛋白／クレアチニン比（UPCR）の平均は2.8でした。これらの患者様のベースライン特性は、B細胞を枯渇させる自家細胞療法を用いた、企業主導の他の臨床試験データセットと類似しています。

こちらは、ループス腎炎患者におけるCRR率と、腎炎の有無を問わないループス患者全体におけるDORIS寛解率をまとめたスライドです。ご覧のとおり、12カ月時点でCRR率は50%、DORIS寛解率は54%に達しました。重要なのは、これらの寛解が免疫抑制剤を使用していない状態で得られ、グルココルチコイドの用量もプレドニゾン換算で5ミリグラム以下だったことです。12カ月時点でCRRまたはDORIS寛解を達成した患者様は、1名を除き、12～21カ月の追跡期間を通じて寛解を維持しています。その1名は12カ月経過後にUPCRが0.65グラム／グラムとなりましたが、免疫抑制剤を使用しない状態は継続しています。12カ月時点でCRRを達成した5名に注目すると、そのうち2名はすでに6カ月時点でCRRを達成していました。

9カ月時点でもこの2名はCRRを維持し、さらに2名がCRRを達成しました。そして12カ月時点で、もう1名がCRRを達成しました。DORIS寛解についても、同様のパターンが見られました。まだ12カ月に達していない患者様も、臨床経過は順調に推移しており、概ね本日ご報告している有効性と一致する結果になると期待しています。特筆すべき点として、12カ月時点でCRRを達成した患者様が50%に上ったことに加え、腎炎患者のさらに20%で、ベースラインから蛋白尿が少なくとも50%減少しました。これは、プロトコルで定義されている部分腎反応に該当します。リウマチ専門医である私にとって、今回の結果で最も期待を抱かせるのは、ループス患者さんの標準治療を変える可能性です。現在、こうした患者さんは、生涯にわたり免疫抑制剤やステロイドによる治療を続けなければなりませんが、これらの治療は有効性が限定的で、毒性が蓄積し、生活の質にも悪影響を及ぼします。

免疫抑制剤を使用せずに高い割合で臨床的寛解を達成できる1回限りの治療は、治療を一変させる可能性があります。安全性プロファイルについてお話しします。次のスライドをお願いします。prula-celは概ね忍容性が良好で、外来投与に適した良好な安全性プロファイルを示しました。安全性評価が可能だった24人の患者さん全員において、用量制限毒性は認められず、免疫エフェクター細胞関連血球貪食性リンパ組織球症様症候群（IEC-HS）、ICANSはいずれも認められず、グレード2を超えるCRSも発生しませんでした。これまでに自己免疫疾患の患者さん48人を登録しており、この概ね良好な安全性プロファイルは、自己免疫疾患プログラム全体を通じて一貫しています。本試験では、グレード1または2のCRSが発生した患者さんはわずか25%でした。発生した感染症の大半はグレード1または2で、グレード3は24人中わずか2人でした。GVHDの症例はありませんでした。

安全性データをFDAと共有し、今後、外来環境での登録にprula-celを使用できるよう、FDAと合意しました。自己免疫疾患に対するアルファ・ベータCAR T療法で報告されている安全性データと比較すると、prula-celは概ね忍容性がより良好であると考えています。IEC-HSがなく、ICANSもまったく認められず、グレード2を超えるCRSも発生しないというこの良好な安全性プロファイルは、アルファ・ベータCAR T細胞とは異なるガンマ・デルタCAR T細胞の生物学的特性と一致しています。次に、今回の結果を支える科学的根拠と、prula-celの差別化された生物学的特性が、これまで概ね良好な安全性プロファイルに寄与している可能性があると考える理由について説明します。有望な結果をより深く理解するには、ガンマ・デルタT細胞とアルファ・ベータCAR T細胞の違いに目を向けることが重要です。

IEC-HS、ICANS、高グレードのCRSなどの有害事象は、主にT細胞の過剰増殖と、それに伴うIL-2などのサイトカインの分泌に関連しており、これらのサイトカインは自然免疫細胞の活性化を引き起こします。これらは通常、アルファ・ベータT細胞で見られます。これに対し、当社のガンマ・デルタT細胞は、これらのサイトカインの分泌量が少なく、濃度も低くなっています。臨床試験では、スライド下部に示すとおり、prula-celの投与を受けた患者さんにおいて、全身性サイトカイン濃度の上昇は認められませんでした。ガンマ・デルタT細胞とアルファ・ベータT細胞のサイトカインプロファイルの違いは、当社が過去に公表した前臨床データや第三者による論文の内容とも一致しています。臨床試験での安全性所見、サイトカインデータ、生物学的根拠を総合すると、説得力があり、ますます一貫性の高まる全体像が示されます。

prula-celは、アルファ・ベータCAR T療法に伴う安全性上の懸念の一部を軽減しつつ、CAR Tによる免疫リセットの効果をもたらす可能性があります。次のスライドで、追加の有効性データをご覧いただきます。prula-celによりSLEDAIスコアが速やかに大幅に低下し、その改善幅はアルファ・ベータ自家CD19 CAR T療法で報告されたものに匹敵しました。重要なのは、こうした低下が12カ月時点およびそれ以降も維持されており、深く持続的な疾患コントロールの可能性を裏付けていることです。次のスライドに移ります。prula-celは、医師による全般的評価（PGA）も速やかかつ持続的に改善させました。6カ月時点および9カ月時点で、22例中12例がPGAスコア0.5未満を達成し、12カ月時点では評価可能な患者13例中11例、すなわち85%がこの基準を達成しました。これは、持続的な疾患コントロールを示すさらなる証拠です。