セプテルナ 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

それでは、グッゲンハイム第3回年次ヘルスケア・イノベーション・カンファレンスにご参加いただき、皆さまありがとうございます。私はグッゲンハイムのシニア・バイオテクノロジー・アナリストの一人、シーマス・フェルナンデスです。本日はセプターナの経営陣の皆さまにご参加いただき、大変うれしく思います。私のすぐ左にジェフ・ファイナー、その左にリズ・バット、さらにその左にギル・ラブルシェリーがいます。私は本当にひどいですね。完璧です。

ええと、だいたい合っています。CEO、共同創業者、社長兼COO、そしてCFOです。ジェフから、セプターナの概要を簡単にご説明します。グッゲンハイムとして特に期待を寄せている企業の一つです。

ありがとうございます、シーマス。また、ご招待くださったグッゲンハイムの皆さまにも感謝します。スライドをいくつか手短にご説明します。こちらのクリッカーが動作していないようです。本日の説明には将来予想に関する記述が含まれますので、その点をご了承ください。さっそく、当社のパイプラインをご紹介します。セプターナは創業当初から、GPCR、すなわちGタンパク質共役受容体に完全に特化してきた企業です。GPCRの創薬に新たな手法を見いだしました。本日は当社のプラットフォームについて詳しくご説明する時間はありませんが、すでに大変期待できるポートフォリオが迅速に生まれています。こちらに4つのプログラムを示しています。上から順にご説明します。SEP-479は副甲状腺ホルモン受容体作動薬で、低分子化合物です。現在、第I相試験を実施中で、来年第1四半期に第I相試験の結果を公表する予定です。

先週、新たに発表したのがSEP-204です。これは甲状腺刺激ホルモン受容体を標的とする負のアロステリック調節薬です。受容体に拮抗する低分子化合物で、バセドウ病および甲状腺眼症を対象としています。この2つのプログラムについては、後ほど詳しくお話しします。また、SEP-631というMRGPRX2を標的とする低分子の負のアロステリック調節薬もあります。このプログラムは第I相試験を終えており、第I相と第II相の間の段階にあります。現在、肥満細胞関連でどの適応症に取り組むかを評価しています。また最近、骨粗鬆症を対象とする、探索段階の4つ目のプログラムを発表しました。これは副甲状腺ホルモン受容体に対する2つ目のアプローチです。こちらでは作動薬も開発していますが、骨粗鬆症では短時間作用型の作動薬が必要です。一方、後ほどかなり時間をかけてお話しすると思いますが、副甲状腺機能亢進症では長時間作用型の低分子作動薬が必要です。

このスライドの下段には、より初期の研究段階にあるプログラムがいくつかあります。また、ノボ・ノルディスクとのかなり大規模な共同研究も進めています。このプログラムでは5つの標的を対象に4つのプログラムを同時に進めており、現在、順調に走り出し、かなり良いペースで進捗しています。まずは最初の2つのプログラムについて、簡単にご説明します。SEP-479は、副甲状腺機能低下症を対象とするプログラムです。これは非常に難しい受容体ですが、当社のプラットフォームはこれを複数回にわたって攻略しました。ここに示しているのは、マゼンタ色のPTH1R、緑色のPTHペプチド、青色のGタンパク質です。当社は低分子によってこの受容体を活性化する方法を複数見つけました。これは長年、創薬上の難題となっていました。当社のプラットフォームの真価が発揮された領域です。その結果、SEP-479が生まれました。当社が大きな期待を寄せている化合物です。

まずサルで得られたデータを少しお見せし、その後は第I相試験について詳しくお話しします。この化合物は優れた医薬品特性を備えており、半減期も現在では約3～4日の範囲にあります。これは現在進行中の健康なボランティアを対象とした試験です。前臨床データを少しお見せします。これはサルを対象とした7日間の試験で、健康なボランティアで期待される結果を再現することを目的としています。健康な患者、健康な被験者、そして健康なサルでは、副甲状腺が正常に機能しています。内分泌系のフィードバックループは非常に効率的に働くため、まず内分泌系のフィードバックによって内因性PTHの分泌が低下すると予想しています。これは実際、非常に速やかに起こります。

一定の水準に達すると閾値を超え、右側のグラフに見られるように、血清カルシウム値が上昇し始めます。臨床試験で検証され、承認されたPTHペプチド製剤、YORVIPATHなどから得られた知見を踏まえると、健康なボランティアで期待される結果は副甲状腺機能低下症の患者にも当てはまるはずです。内因性PTHが約50%低下し、血清カルシウム値が約0.3-0.5 mg/dL上昇すると予想しています。この第I相試験は現在進行中です。標準的な単回漸増投与（SAD）および反復漸増投与（MAD）の試験デザインです。オーストラリアで実施しています。何よりもまず、安全性と忍容性を重視します。これらが重要な評価項目です。先ほど述べた薬物動態（PK）に加え、2つの重要なバイオマーカーである内因性PTHとカルシウムを評価します。

この化合物は、試験のSADパートにおいて、半減期が約3～4日であることが示されました。定常状態の用量水準に近づけるため、MADパートの期間を14日間に延長しました。先ほど述べたように、PTHが約50%低下し、カルシウムが、そうですね、約0.5上昇するという水準の変化を期待しています。これらの結果は第1四半期に得られる見込みです。次にご紹介する2つ目のプログラムは、甲状腺刺激ホルモン受容体を標的とする、バセドウ病に焦点を当てた新しいプログラムです。この受容体は、バセドウ病の中核をなすものです。バセドウ病の患者では、甲状腺と眼球の後方の両方で、この受容体に結合して活性化する自己抗体が生じます。

その結果、バセドウ病や甲状腺眼症に特徴的な変化が起こります。この受容体は、かなり大きな構造変化を起こします。非常に大きな細胞外ドメインがあることが分かります。青色で示した不活性型と、マゼンタ色で示した活性型という、2つの異なる構造をお見せしています。SEP-204は膜貫通ドメインに結合し、自己抗体が結合している場合でも受容体の活性化を阻害します。これは有望な点です。SEP-204は当社の開発候補品です。強力な経口低分子化合物です。バセドウ病患者由来の抗体が存在する状況下で、受容体を阻害することが示されています。この特定の受容体に対して非常に高い選択性を示します。近縁の受容体として、FSHRとLHRの2つがあります。これらは生殖ホルモン受容体です。バセドウ病は主に妊娠可能年齢の女性に発症する疾患ですので、他の受容体の活性化を防ぎたいと考えています。失礼しました。他の受容体の阻害を防ぎたい、ということです。

選択性は非常に高く、1,000倍を超えています。また、マウス、ラット、イヌ、サルなどの健常動物で、確かなPK/PDデータが得られています。今日はそのすべてをご紹介する時間がありません。健常動物で予想される変化は、PTHプログラムとは少し逆のものと考えていただければと思います。TSH値が上昇し、ある閾値に達すると、甲状腺ホルモン値が低下し始めます。この化合物は医薬品として優れた特性を備えています。ヒトでの半減期は約20 to 40 daysと予測しています。ラットとイヌでGLP毒性試験を完了しており、この分子についても来年の第1四半期に臨床試験を開始したいと考えています。データを少しだけお見せします。これは、つい先週、米国甲状腺学会の会議で発表したものです。

ラットにヒト患者由来の抗体を投与した試験です。これはバセドウ病患者の抗体です。右上のグラフをご覧ください。この抗体をラットに投与し、その18時間後に204を投与すると、甲状腺のT4ホルモン値が上昇していることがわかります。ラットでは、1、3、10 mg/kgの3つの用量を1日2回投与して検討しています。ヒトでは1日1回投与の薬剤になると考えています。中間の2つの用量、つまり低い方の2つの用量では甲状腺ホルモン値が正常化し、高用量では抑制されることがわかります。これは、私たちが予想していたとおりの結果です。この結果から、患者を対象とする段階に進んだ際に、用量を選択できる可能性が高まっていると考えられます。

今後は、目的に応じて甲状腺ホルモン値を正常化する用量、あるいは完全に抑制する用量を選べるようになることを期待しています。最後のデータはマウスモデルのものです。ここでは、グレーブス病抗体を6週間にわたって慢性的に投与しました。実際には合計8週間投与し、6週目までにグレーブス病の表現型が確認されました。甲状腺と眼窩後方に変化が見られます。甲状腺の組織像を見ていますが、グレーブス病マウスに見られる顕著な変化が、薬剤によって回復しています。組織像に変化が見られ、甲状腺の大きさも正常化し始めます。また、これらのグレーブス病マウスには眼球突出も生じます。これは実質的に、甲状腺眼症のマウスモデルです。これは当社内で開発した新しいモデルです。

中央の写真では眼球が明らかに突出しているのがわかります。また、その状態が回復している様子も見え始めています。これらのデータには期待を寄せています。前臨床試験の主な結果については、すでにまとめてお話ししたと思います。申し上げたとおり、近い将来に臨床試験を開始したいと考えています。ここで少し止めて、パイプラインの図を表示してもよいかもしれません。

ありがとうございます。TSHRについてもう少し確認させてください。このデータセットでは、実薬対照を設けていたようですね。K1-70の重要性について、皆さんにわかるように説明していただけますか。