VYNE Guggenheim 3rd Annual Healthcare Innovation Conference
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はい、配信が始まったようですね。皆さま、こんにちは。グッゲンハイム第3回年次ヘルスケア・イノベーション・カンファレンスへようこそ。私はヤティン・スネジャと申します。当社のバイオテクノロジー担当アナリストの一人です。次にご登壇いただく企業はヤロウです。同社からは、最高経営責任者のレベッカ・フレイにご参加いただいています。レベッカ、まず冒頭のコメントをいただけますか。ヤロウは、皆さんもご存じのグレーブス病を対象とする比較的新しい会社です。これまでの経緯や開発品、今後予定されている主なマイルストーンについてお話しいただき、その後、冒頭のコメントに続けていくつか質問をさせてください。
喜んでお話しします。お招きいただき、ありがとうございます。ありがとうございます。ヤロウの最高経営責任者を務めるレベッカ・フレイです。当社は2025年に設立しました。当社は、グレーブス病と甲状腺眼症（TED）の両方を治療する、ファースト・イン・クラスの抗TSHR開発品を取得することを目的に、RTWインベストメンツ内でインキュベートされました。2025年は、開発品の取得に向けた取り組みと、資金調達などを含む会社立ち上げの準備に多くの時間を費やしました。また、その一環として資金調達の手段としてリバースマージャーを実施し、VYNEセラピューティクスとのリバースマージャーを7月に完了しました。当社は、PIPEと、9月に実施したその後の追加資金調達を通じて、今後のプログラムに必要な資金として合計でおよそ$350 million強を調達しました。また最近、グレーブス病を対象とする第II相試験を開始しました。
当社の基本的な考え方は、モノクローナル抗体でTSHRを阻害することが、グレーブス病と甲状腺眼症の両方で疾患の進行を止める最も直接的な方法だというものです。成功すれば、グレーブス病と甲状腺眼症の両方に大きな効果をもたらす初の機序に基づく治療アプローチとなる可能性があります。また、当社は現在、これら両適応症において最も開発が進んだTSHRプログラムを有しています。当社の戦略は、両方の適応症で臨床データを創出することです。現在、米国で開始したグレーブス病を対象とする第IIa/IIb相複合試験を通じてこれを進める一方、パートナーのジェンシーは中国でTEDを対象とする第Ib相試験を引き続き実施しています。
承知しました。グレーブス病を対象とする第IIa相試験と、ジェンシーのTEDを対象とする第Ib相試験の両方のデータを、2027年下半期に得られると見込んでいます。
これらが、今後予定している主なカタリストです。
承知しました。まずは生物学的な側面に少し焦点を当てましょう。TSHRを阻害するという発想は、どこから来たのでしょうか。これまでの実証的な知見を踏まえて、なぜこれが最も直接的なアプローチだと考えるのでしょうか。
まず申し上げたいのは、今は非常にエキサイティングな時期だということです。この分野では、疾患の生物学的なメカニズムや、その対処法について本格的に解明が進み始めており、これらの疾患には非常に大きなアンメットニーズがあります。私自身もグレーブス病を患っているので、このテーマには強い思い入れがあります。基礎となる生物学的メカニズムは、かなりよく解明されています。グレーブス病もTEDも、自己抗体によって引き起こされる疾患です。これらの自己抗体は、甲状腺と眼の両方に発現しているTSH受容体に結合します。自己抗体が受容体に結合すると、受容体を過剰に刺激します。この過剰な刺激によって甲状腺ホルモンの調節異常が引き起こされ、眼では局所的な免疫反応も促進されます。これが基本的な疾患の病態です。また、これはポリクローナルな疾患であるため、患者さんはTSH受容体を標的とするさまざまなアイソタイプの抗体を産生する可能性があります。
概念的には、受容体を標的にする方法と、抗体を標的にする方法があります。この疾患は受容体を介してのみ引き起こされるため、その段階に介入することで、疾患の進行を実際に食い止める最も直接的かつ効率的な方法になると考えています。臨床的には、最終的にそれを実現することが重要です。第I相試験の単回投与データがあります。K1-70という別のTSHR抗体についても第I相試験のデータが得られています。これらのデータを通じて一貫して確認できるのは、単回投与でも受容体のシグナル伝達が非常に速やかかつ強力に抑制される可能性があるということです。これは、疾患の進行を有意義な形で効果的に阻止し、中断できることを示しています。
承知しました。ご存じのとおり、FcRnや分解薬もこの分野にありますが、少なくともFcRnについては、TEDにはあまり有効でないことが分かっていますよね。この治療法はTEDにどのように関係するのでしょうか。この作用機序は甲状腺眼症にも応用できるとお考えですか。
十分に応用できると思います。まず、先週、TEDにおけるFcRnの全データセットが発表されましたが、明らかに警戒を要する内容であり、TEDにどう対処すべきかについて、いくつかの疑問が生じたと思います。一方で、IGF-1Rクラスの薬剤は安全性の問題によって使用が大きく制限されるものの、有効性は非常に高く、受容体シグナルを間接的に阻害することで作用します。当社はこれを、眼においてTSHRを阻害すれば、IGF-1R阻害薬が間接的に行っていることと本質的に同じですが、疾患の臨床評価項目を改善できる可能性があることを裏付けるものと捉えています。TSHRの良い点は、どちらの疾患にも応用できることだと思います。一方、IGF-1Rは、第一に毒性によって使用が制限され、第二に甲状腺にはあまり関係しません。
分かりました。それはジェンサイが実施した第I相試験で明らかになっていたのでしょうか。あるいは、どのような試験だったのか、改めて説明していただけますか。どのような結果が得られたのでしょうか。少なくとも甲状腺に関しては、眼球突出に関するデータがあったと思います。それをどのように解釈すべきでしょうか。
ジェンサイは中国で、TED患者を対象とした2部構成の試験を実施しています。対象は、活動性TEDを有する中等症から重症の患者です。試験の第1部については、トップラインデータをすでに公表していますが、単回漸増用量試験でした。これはヒト初回投与試験で、患者集団を対象に直接実施されました。YB-101の5つの異なる用量とプラセボを段階的に比較し、安全性、PKPD、有効性を評価しました。まず何よりも、安全性が非常に良好だったことが分かり、有益な結果だったと思います。この方法でTSHRを阻害しても、用量制限毒性は認められていません。安全性の観点でプラセボと主に異なっていたのは、甲状腺ホルモンに関する点のみです。この点については後ほどお話しできます。
そうですね。単回投与で、甲状腺ホルモンが非常に速やかに正常化するのが分かります。
投与後2～3日以内にT4とT3が低下し、最初の5日以内にTSHが上昇します。これはまさに新しいパラダイムです。例えば、甲状腺ホルモンに関するFcRn阻害薬の限られたデータを見ると、TSHの改善には何週間も、場合によっては何カ月もかかります。甲状腺ホルモンのバランスを非常に速やかに逆転させる能力を持つのは、これが初めてのアプローチです。ヒト初回投与試験ではありますが、TEDにおける主要な有効性評価項目である眼球突出に対する本アプローチの効果も評価しました。サンプルサイズは小さいため、その点はご留意ください。
しかし、用量依存的に、眼球突出の反応という点で非常に興味深い改善が見られ、プラセボとの差も認められました。この結果を大変心強く感じています。方向性としては、標的に作用していることを示していると思います。作用機序を明確に裏付ける結果であり、複数回投与の条件下で評価を進めることを強く支持しています。ジェネンテックが現在行っているのが、まさにその評価です。
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