ターン・セラピューティクス Stifel 2026 Virtual Immunology and Inflammation Forum

お招きいただき、ありがとうございます。アレックスが申し上げたように、私の名前はブラッド・バーナムです。私は当社の創業者兼CEOであり、今回ご説明する技術の開発者でもあります。本日は、私の非常に親しい友人であり、臨床試験の専門家でもあるスティーブン・ハーン博士に同席してもらっています。本日は、試験デザインとエンリッチメント戦略、そしてそれらが薬剤の添付文書上の適応や、最終的には患者さんが薬剤にアクセスできるかどうかにどのような影響を与えるかについてお話しします。また、当社の試験デザインについても少しご説明します。まずはハーン博士に、前半の説明をお願いします。

皆さん、こんにちは。ブラッド、どうもありがとうございます。ここに参加し、この非常に重要だと考えているテーマについてお話しできる機会をいただき、大変感謝しています。まず、試験のエンリッチメントに焦点を当てたいと思います。ここでいうエンリッチメントとは、FDAが定義を支援してくれているものですが、具体的には、臨床試験への登録時に用いる患者特性の定義をあらかじめ設定し、前向きに活用することを意味します。それは臨床的な特性かもしれませんし、検査所見かもしれませんし、画像所見かもしれません。こうした特性を用いて、研究における患者集団、または参加者集団を選定し、薬剤の効果が現れる可能性を高めます。したがって、エンリッチメントによって、特定の患者集団でシグナルを確認できる確率が高まり、意図した結果が得られるという観点で、試験の実施に伴うリスクを低減する傾向があります。

これはすべて、薬剤の生物学的特性と、疾患およびその病態生理との相互作用によって決まります。したがって、科学的な観点からは、まずそこから始めることになります。エンリッチメントには、いくつか異なるタイプがあります。1つは予後的エンリッチメントです。つまり、疾患に関連するイベントが起こる可能性が高い患者を選定できます。例えば、心筋梗塞、心臓発作、脳卒中のリスクが高い患者や、疾患の進行がより速い患者です。乳がんのサブタイプによって、乳房の疾患が進行する過程にどのようなばらつきがあるかを考えてみてください。そうすることで、臨床試験において測定できるだけの十分なシグナルが得られます。なぜなら、試験の参加者集団においてそのシグナルを測定できなければ、実施すべき試験自体が存在しないからです。次に、予測的エンリッチメントがあります。特にがん領域では、これを目にする機会がはるかに増えています。

薬剤の特定の作用機序を対象とする場合を考えてみてください。乳がんにおけるHER2/neuや、HER2/neu関連薬がその例です。バイオマーカーで定義されたサブグループを設定することで、患者集団をエンリッチメントでき、治療効果を確認できる可能性を高めるとともに、集団内のばらつきを抑えることができます。繰り返しになりますが、これらはすべて、想定している薬剤が患者にどの程度有効に作用するかを示す、成功する臨床試験を設計することにつながります。では、ブラッド、次のスライドをお願いします。FDAおよび規制当局の観点から、あまり明確に認識されていないことがあります。それは、試験をどのように設計するか、したがって試験で用いるエンリッチメントの手順が、添付文書の内容と非常に密接に結びついているということです。

もちろん、添付文書は医師にとっても患者にとっても非常に重要です。なぜなら、特定の特徴を持つ特定の疾患がある場合に、この薬剤は自分に効く可能性があるのかを知りたいからです。そして当然、保険会社もこれを利用します。特定の患者集団において有効な治療に対して費用を支払っていることを確認したいからです。そのため、保険会社は多くの場合、添付文書に示されている範囲に適用を制限します。常にそうとは限りませんが、多くの場合はそうです。そして当然、商業的な観点から総アドレス可能市場を考える際には、そのエンリッチメントをどのように定義するか、ピボタル臨床試験をどのように定義するかが、最終的にはFDAと交渉する添付文書の内容に非常に大きく関わってきます。添付文書は、薬剤承認後のいわば最終的な回答です。

この例として、HER2陽性乳がんに対するトラスツズマブに関する古典的な事例がいくつかあります。過去2年間にFDAが承認したがん治療薬の約87%、88%には、予測バイオマーカーによるエンリッチメントが行われていました。現在では、他の疾患でも同様の傾向が見られています。ブラッド、次のスライドをお願いします。ここでアトピー性皮膚炎に移り、このばらつきの要素と、エンリッチメントがどのように役立つのか、あるいは役立たないのかを考えてみましょう。これはすべて、皮膚科医やその他の臨床医がアトピー性皮膚炎の重症度をどのように測定するかに関係しています。病変の重症度を測定する方法としてIGA、つまりvIGAがあります。これはValidated Investigator Global Assessment（検証済み治験責任医師総合評価）の略です。5段階のスケールで、数値が高いほど重症で、低いほど軽症です。また、EASIがあります。これはEczema Area and Severity Index（湿疹面積・重症度指数）の略で、疾患による負担の広がりを評価するものです。いずれもアトピー性皮膚炎患者にとって重要な要素です。

左側に示しているのは、ブラッドがいつも使う例ですが、vIGAで測定した場合に重症の湿疹を呈する患者です。この図では、病変は首にあります。しかし、アトピー性皮膚炎が重症であるために、シャツのボタンを留めたり、フォークやナイフを使ったりすることが難しい患者の手について考えてみてください。ただし、病変が1か所に限局しているため、EASIスコアは比較的低くなります。それでも、その患者や臨床医にとっては、中等症から重症のアトピー性皮膚炎です。臨床試験ではそのように定義されていませんが、臨床的には依然として重要です。右側を見ると、IGAが高く、つまり疾患が重症であるだけでなく、皮膚全体にアトピー性皮膚炎がかなり広範囲に分布している患者が示されています。この場合、EASIは16です。

疾患の重症度を測定する、非常に異なる2つの重要な方法です。これは、アトピー性皮膚炎の試験で患者集団、あるいは被験者集団をどのようにエンリッチするかという問題につながります。次のスライドをお願いします、ブラッド。承認されている全身性アトピー性皮膚炎治療薬を見ると、共通している点が1つあります。それは、EASIが16以上という基準です。これらの薬剤は中等症から重症のアトピー性皮膚炎を対象に評価され、その後承認されましたが、実際には、疾患がかなり広範囲に及んでいることを示すEASIスコアに基づいていました。また、これらの治療薬では、関連するIGAもかなり重症です。しかし、ここで除外されているのが、前のスライドで左側に示した患者です。この患者にとっては、アトピー性皮膚炎は重症ですが限局しており、したがって臨床的に重要です。次のスライドをお願いします、ブラッド。測定システムによってギャップが生じています。これはアトピー性皮膚炎だけの問題ではなく、多くの疾患に共通する問題です。疾患や治療効果の測定方法によって、アンメット・メディカル・ニーズを抱える患者が生じることがあります。

現在、EASIスコアが低ければ、重症度にかかわらず、現在の治療は外用薬、PDE4阻害薬、JAK阻害薬などです。これらは、限局した疾患に対応するために外用できる薬剤です。一般的に、こうした患者は、適応症や保険などの理由から、DUPIXENTのような全身性の薬剤を使用する対象にはなりません。右側に示したEASIスコアが高い患者は、通常、生物学的製剤で治療されます。ここでは、患者集団を理解することが非常に重要です。

例えば、限局性と広範性のアトピー性皮膚炎の両方に有効で、限局性か広範性かを問わず中等症から重症の患者に本当に効果を示す薬剤があれば、それは患者集団をエンリッチする方法になります。全身性薬剤における患者集団の定義を示した前のスライドに戻ると、IGAスコアが高い一方で疾患の範囲が比較的限られている患者も含む定義にすることは、その薬剤の患者集団をエンリッチする1つの方法になります。すべては、薬剤の生物学的作用が何であるのか、それが疾患の病態生理とどのように相互作用するのか、そして予備データで何が確認でき、それによってピボタル試験における患者集団のエンリッチメントについて、非常に合理的かつ適切な判断を下せるようになったのかという点に行き着きます。ブラッド、私の質問は以上です。はい、ありがとうございます。ここからは、私たちの試験について少しお話しします。

この試験は、当初からアダプティブ試験、より具体的には2段階試験として設計されました。この試験を開始した時点では、特にアトピー性皮膚炎のように、測定すべき変数が非常に多い疾患では、 IGA、EASI、そう痒、POEMなど、考えられる限り多くの評価項目があります。当初から、私たちの薬剤を測定するうえでどの評価項目が最適になるのか、また患者集団のエンリッチメントの目標を決める要因が何になるのかを、必ずしも把握していたわけではありません。そこで、最初の50例を中間評価用に取り置き、患者51例目以降については、私がこれから説明するデザインのもとで試験を継続しているため、そのデータを見ることなく、最初の50例の盲検を解除しました。私たちは「ここでは何が起きているのか」と問いかけました。

この疾患の影響を受けた人体にこの薬剤を投与したとき、薬剤と身体はどのように相互作用するのか」と考えました。薬剤と身体そのものに、試験デザインについての意思表示をしてもらうことにしたのです。最初の50例から、次の段階の設計に役立つ非常に興味深い知見を得ました。エンリッチメントの因子の1つとして、ほとんど、あるいはまったく使われていないものがあります。他の試験で見たことはありませんが、自己申告によるかゆみスコアおよび自己申告によるそう痒スコアに基づく不快感の程度が、これらの試験でどの程度エンリッチされるかという点です。50例を調べたところ、自己申告によるかゆみスコアが5以上の場合、病変面積にかかわらず、EASIは1.1から50までの範囲になり得ますが、試験では大きなばらつきが見られました。

これら4つの評価項目全体で、私たちが関心を持っている主要な有効性評価項目と考えているものについて、4週時のvIGAが、登録申請時に用いる可能性が最も高い評価項目となっています。実際に、この4週時のvIGAで統計学的有意差が得られました。これは公開情報です。この点については、他のウェビナーでも説明しており、全般にかなり良好な分離も確認されています。これらの入れ子状のサブセットを見ながら基準を厳しくしていくと、それぞれのサブセットは次のサブセットを包含しています。そう痒指数を6まで引き上げ、EASIが少なくとも1.1で、自己申告によるかゆみスコアが6だった患者に限定すると、さらに大きな分離が得られました。そして最後に、7まで引き上げたところ、この最初のグループでは、全般にかなり劇的な分離が実際に確認されました。