クラ・オンコロジー Investor update

皆さま、こんにちは。KO-7246および糖尿病に関するクラ・オンコロジーとカスピアン・セラピューティクスの投資家向け電話会議にようこそ。本日の説明には、現時点での予想に基づく将来予想に関する記述が含まれることを、あらためてお知らせいたします。これらの記述は本日時点での経営陣の判断を示すものであり、実際の結果が予想と大きく異なる原因となるリスクや不確実性を伴う可能性があります。当社に影響を及ぼす可能性のあるリスク要因については、SECまたはクラ・オンコロジーのウェブサイトでご覧いただける、クラのSEC提出書類をご参照ください。それでは、クラ・オンコロジーの社長兼最高経営責任者であり、カスピアン・セラピューティクスの取締役会長を務めるトロイ・ウィルソン博士に引き継ぎます。トロイ、お願いします。グレッグ、ありがとうございます。皆さま、こんにちは。

本日は、カスピアン・セラピューティクスを設立した理由と、EASDで発表したKO-7246のデータが、糖尿病におけるメニン阻害剤の開発計画をどのように裏付けるかについてお話しします。本日の電話会議には、糖尿病におけるメニン阻害剤の研究を主導し、KO-7246を発見したチームを率いるクラの最高科学責任者、フランシス・バロウズ博士と、カスピアンの社長兼最高執行責任者、ロブ・スペンサー博士も参加しています。フランシスから、糖尿病におけるメニン阻害の科学的背景をご説明します。続いてロブから、これらの知見をどのように臨床開発プログラムにつなげる計画かをご説明します。カスピアンは、クラにおける10年以上にわたるメニン阻害の研究から生まれました。私たちはメニン阻害の研究を先駆けて進めてきました。その経験は、この生物学的作用が、体本来のインスリン産生能力の回復に役立つかどうかを検討するための科学的基盤となりました。

データが蓄積するにつれ、集中的な開発努力と専用の投資に値する機会があると考えるようになりました。糖尿病の治療には、専門的な能力と、代謝性疾患に合わせた開発戦略が必要です。カスピアンがこのプログラムに専任のリーダーシップと資金を提供する一方、クラは腫瘍事業に注力し続けます。クラはKO-7246と関連する知的財産およびノウハウをカスピアンに提供しました。5,000万ドルの資金調達はBVFパートナーズが主導し、T1Dファンド、インバス、モンタノバ、イーライリリー・アンド・カンパニー、クラ・オンコロジー、その他の投資家が参加しました。調達資金は、KO-7246のIND申請準備段階の開発から初期の臨床的概念実証までを支援するとともに、2つ目のメニン阻害薬候補の開発推進にも充てられる見込みです。カスピアンは、会社間サービス契約を通じて、クラの研究、開発、コーポレート機能を利用できます。これにより、ロブとそのチームは確立された専門知識やインフラを活用しながら、カスピアンのリソースをより多く開発に振り向けることができます。

カスピアンは、取締役会の監督のもと、このプログラムを推進する責任を担います。クラは約50%の持分を維持し、クラの株主は将来生じ得る価値に実質的に参加できます。この体制により、特定の臨床目標に沿った資金を得て、プログラムを効率的に進められると考えています。本日の電話会議では、この投資の科学的根拠に焦点を当てます。フランシス、EASDのスライドについて説明をお願いします。

ありがとうございます、トロイ。私たちが出発点とするのは、糖尿病における機能的なβ細胞の能力の喪失です。β細胞は、膵臓の膵島に存在し、インスリンを産生する細胞です。私たちは、メニンと呼ばれるタンパク質を阻害することで、体がインスリン産生能力を再構築するのを助けられるかどうかを研究しています。メニンはβ細胞におけるCDK阻害遺伝子の発現を制御し、β細胞の分裂にブレーキをかける働きをします。妊娠中など、インスリン需要の増加に膵臓がどのように適応するかを調べた研究からは、メニン阻害によってそのブレーキが解除され、β細胞が増殖できる可能性が示唆されています。私たちは、糖尿病におけるインスリン産生能力の回復を助けるために、薬剤によってこの自然な適応能力を活用できるかどうかを研究しています。KO-7246は、代謝性疾患を念頭に開発された、強力で選択性の高い経口メニン阻害薬です。

EASDでは、マウス、ラット、ヒトのモデルを用いて、β細胞の増加、インスリン産生、血糖コントロール、および投与終了後の効果の持続性に関するデータを報告しました。また、KO-7246の活性や選択性が他の化合物とどのように異なるかを理解するため、他の化合物との比較も行いました。次に進みます。まず、2型糖尿病のマウスモデルから見ていきましょう。この実験では、治療開始時の動物の血糖値は非常に高い状態でした。薄青色の線で示されているように、セマグルチドは血糖値を速やかに低下させましたが、その効果は時間の経過とともに弱まりました。一方、KO-7246では、7週間かけて血糖値がより緩やかに低下し、それに伴ってインスリン値が上昇しました。右側に示すとおりです。この反応がより緩やかなのは、β細胞の機能を高めるには時間がかかるというプロセスと一致しています。

重要なのは、KO-7246とセマグルチドを併用することで、血糖値を初期に速やかに低下させる効果と、メニン阻害による持続的な効果の両方が得られたことです。インスリン産生が増加したにもかかわらず、KO-7246を投与したマウスでは、併用群を含め、低血糖、つまり血糖値が異常に低くなる状態は一例も観察されませんでした。併用群ではインスリン値がかなり高くなっていました。これは重要な点です。目指しているのは、血糖値を下げすぎることなく血糖コントロールを回復させることであり、このモデルにおいてメニンが生理機能全体と連携して調節されていることを示す有望な結果です。よく言われるように、百聞は一見に如かずです。この図は、メニン阻害というアプローチの力を実によく表していると思います。わずか28日間投与しただけで、β細胞を含む組織である膵島が大きくなり、インスリン染色で陽性を示していることが分かります。血糖コントロールの改善に伴い、インスリン産生細胞集団が拡大しました。次に進みます。続いて、β細胞を破壊し、重度のインスリン不足を引き起こす化学物質STZを投与したラットを調べました。

このモデルでは、新たなβ細胞を作ることで血糖コントロールを回復できるかを検証します。ただし、1型糖尿病における自己免疫攻撃を再現するものではありません。陽性対照の外因性インスリンは、血糖値を速やかに低下させました。KO-7246の効果が現れるまでには時間がかかりましたが、8週間にわたって大きな効果が認められました。強く反応した動物もいれば、反応しなかった動物もいました。反応が見られた動物では、血糖コントロールが正常な状態に回復しました。同じ実験で、イコバメニブ（BMF-219としても知られています）は、試験した条件下では空腹時血糖値を低下させず、β細胞量も増加させませんでした。次のスライドで、この反応をさらに詳しく見ていきましょう。一部の動物では完全に回復し、他の動物ではほとんど、あるいはまったく回復しないという、この二分的な反応は、KO-7246が意図する作用機序と一致しています。

KO-7246は既存のβ細胞の増殖を促すため、その基盤となる十分な数のβ細胞が残存している必要があります。これらのデータから、残存するβ細胞が十分にある動物では、血糖コントロールの回復に必要なインスリン産生能力を再構築できた一方、β細胞が少なすぎる動物では、このモデルにおいて意味のある反応を得るための出発点となる細胞集団が不足していたと解釈しています。KO-7246に反応した動物では、56日目までに膵島が健常対照群の40%から90%の水準まで回復しました。つまり、部分的な回復で正常な血糖コントロールを取り戻すには十分でした。組織の回復と機能面での改善が組み合わさったこの結果により、この実験ではKO-7246とイコバメニブの違いが明確に示されました。その後、投与を中止し、さらに1カ月間、動物を追跡しました。ご覧のとおり、反応が見られた動物では血糖コントロールが完全に維持されました。次のスライドをご覧ください。体内でのインスリン産生を示す指標である刺激後Cペプチドも、こちらのグラフに示すとおり、その1カ月後も有意に高い水準を維持していました。

追加の投与は行っていませんが、同時に、この時点では細胞分裂はほとんど認められませんでした。つまり、活発な細胞増殖が終わった後も機能面での改善が持続しており、薬剤の投与中止後も機能し続けるインスリン産生能力を治療によって再構築できる可能性を裏付けています。次に、膵島に見られるさまざまな細胞種の適切な割合を備えた、ヒト膵島マイクロ組織で検証しました。KO-7246は、複数のドナー由来サンプルでβ細胞の増殖を促進しました。これらの細胞に負荷をかけ、糖尿病患者の体内にも見られる高グルコース条件下では、用量を増やすことでβ細胞の増殖が促進され、最終的に膵島に占めるβ細胞の割合も高まりました。これらの実験で、KO-7246は他の細胞種の増殖を促すことなく、β細胞の増殖を選択的に促進しました。

DYRK1A阻害剤である研究用化合物のハルミンは、β細胞だけでなく非β細胞の増殖も促進し、結果としてβ細胞全体の割合を実際に低下させました。したがって、KO-7246はマイクロ組織内でより広範な細胞増殖を促すことなく、回復させたい細胞集団を拡大しました。周囲の細胞の増殖を促すことなく、インスリン産生細胞集団を再構築することが目標であるため、この選択性は重要です。相補的な複数の系で、一貫した結果が得られています。1型糖尿病と2型糖尿病のげっ歯類モデルでは、血糖コントロールの改善を伴うβ細胞の増加が見られ、ヒト膵島マイクロ組織では、β細胞の増殖が選択的に促進されました。ヒトでの結果は、根底にある生物学的機序がマウスやラットにとどまらないことを示す根拠を強めています。最後に、直接比較の結果から、KO-7246の薬理学的プロファイルが明らかになります。

KO-7246と、糖尿病領域で開発が進められている別のmenin阻害薬であるブレキシメニブは、いずれもmeninに対する活性を示しましたが、in vitroではKO-7246の効力はブレキシメニブの約3倍であり、menin依存性マウス白血病モデルでは、4分の1の用量でより優れた抗腫瘍活性を示しました。一方、イコバメニブは異なるプロファイルを示しました。menin阻害薬と説明されていますが、当社のアッセイではmeninとMLLの相互作用を測定可能な程度には阻害せず、menin依存性動物モデルでも、KO-7246の8倍の用量を投与しても有効性を示しませんでした。その一方で、タンパク質合成の調節に広く関与するタンパク質であるCDK9を含む複数のキナーゼについて、強力な阻害作用が認められました。また、c-KitやABLなど、糖尿病における役割が報告されている他のキナーゼも阻害しました。これらの結果は、イコバメニブの作用機序がmeninとMLLの相互作用の阻害であることを裏付けるものではありませんが、この化合物が有する独自の薬理活性としてCDK9阻害を特定するものです。

KO-7246については、強力なmenin阻害作用が、β細胞の増加、血糖コントロールの改善、そして投与中止後も続く効果と結び付いていることを示すエビデンスが得られています。マウス、ラット、ヒトの各モデルで一貫した結果が得られ、β細胞の選択的な増殖も確認されたことは、開発を進めるうえで強固な科学的根拠となります。次の段階では、これらの知見が患者さん自身のインスリン産生を安全かつ有意義に改善することにつながるかを検証します。それでは、ロブから、カスピアンがこれらの知見をどのように発展させていくかをご説明します。ロブ、お願いします。ありがとうございます、フランシス。カスピアンの初期開発目標は、KO-7246を長期投与した場合の安全性、忍容性、薬物動態プロファイルを明らかにし、糖尿病患者さんの内因性インスリン産生を改善する能力を評価することです。