ノバルティス Investor update

皆さま、こんばんは。多発性硬化症（MS）におけるレミブルチニブについての電話会議にようこそ。まず、セーフハーバーに関する声明を読み上げます。本日お伝えする情報には、既知および未知のリスク、不確実性、その他の要因を伴う将来予想に関する記述が含まれています。これらの要因により、実際の結果が、当該記述で明示または黙示されている将来の結果、業績、または達成内容と大きく異なる可能性があります。これらの要因の一部については、当社のForm 20-Fおよび直近の四半期決算に関するForm 6-Kをご参照ください。これらはそれぞれ、米国の機関に提出または提供されています。証券取引委員会（SEC）です。開始に先立ち、アナリストの皆さまには一度に1つのご質問に限っていただき、必要に応じて順番にご案内しますので、ご了承ください。それでは、ナゼムに引き継ぎます。

イニッシュ、ありがとうございます。皆さま、こんばんは。ナゼム・アタッシと申します。ノバルティスの神経科学開発部門でグローバル責任者を務めています。私たちはMSToronto2026からお電話しています。本日は、ノバルティスの米国法人社長であるビクター・ブルト氏、ならびにフライブルク大学神経学・神経生理学部門の教授兼部門長であるハインツ・ヴィーンドル教授とともに、この場に参加できることを大変うれしく思います。次のスライドをお願いします。アジェンダです。まずレミブルチニブについてご紹介し、その後、ヴィーンドル教授からREMODEL-1および-2試験の結果をご説明いただきます。その後、ビクターから、MSおよびそれ以外の領域におけるレミブルチニブの商業機会について説明します。次のスライドをお願いします。ノバルティスは、多発性硬化症の分野で長年にわたる実績があります。この歴史は、過去20年間にわたりMS治療を大きく変革してきました。エクスタビア、ジレニア、メイゼント、ケシンプタから始まりました。

本日、MSToronto2026でレミブルチニブの試験結果を発表するとともに、『ランセット』誌に同時掲載されました。レミブルチニブは、ノバルティスにおけるMS領域の実績に新たな章を加えるものであり、本日のプレゼンテーションの中心となる薬剤です。スライド7です。レミブルチニブは、1錠で複数の疾患に対応できる可能性を秘めたBTK阻害薬です。スライドに示すとおり、レミブルチニブは複数の適応症で開発されており、米国で承認済みの適応症には慢性特発性蕁麻疹および慢性誘発性蕁麻疹が含まれます。RMSおよびSPMSに加え、免疫学と皮膚科学の複数の後期開発段階の適応症もあります。本日の議論では、RMSに焦点を当てます。次のスライド、8です。BTK阻害の可能性は、慢性的なB細胞枯渇を伴わずに、再発と障害の進行の両方に対処できる点にあります。レミブルチニブには、2つの作用機序があります。末梢の適応免疫におけるB細胞を標的とし、急性炎症と再発を抑制します。

また、中枢神経系の自然免疫に関わるミクログリアも標的とし、慢性的な神経変性と障害の進行を抑制します。レミブルチニブは、抗CD20抗体などのB細胞枯渇薬とは大きく異なります。抗CD20抗体とは異なり、B細胞を枯渇させずにその働きを調節します。また、B細胞だけでなく、中枢神経系のミクログリアも標的とします。共有結合性の結合薬であり、半減期が短いため、必要に応じて速やかに投与を開始または中止できます。後ほどご覧いただくように、安全性プロファイルも良好です。次のスライドです。スライド9です。レミブルチニブは独自の薬剤です。BTK阻害の可能性を実現できるよう設計されました。共有結合により不可逆的に結合し、薬物動態上の曝露期間を超えてBTK阻害を持続させます。また、中枢神経系（CNS）へ移行し、中枢神経系内でミクログリアのIC50を上回る濃度に達します。他のBTK阻害剤と比べて、非常に高い選択性を有しています。BTKをほぼ完全に占有し、in vitroで試験された他のBTK阻害剤と比べて高い効力を発揮します。

半減期が短く、薬物動態（PK）と薬力学（PD）が最適化されています。また、中央にご覧いただけるように、他のBTK阻害剤とは異なる化学構造を有しています。スライド10です。こちらは公表データで、in vitroで試験されたレミブルチニブが非常に高い選択性を示す化合物であることを示しています。その結果、オフターゲット作用が少なく、ベネフィット・リスクプロファイルにも差別化された特長があります。ご覧のとおり、他のBTK阻害剤と比べて、他のキナーゼへのオフターゲット作用を伴わずにBTKを100%阻害します。次のスライドです。スライド11です。先ほど申し上げたように、レミブルチニブは他の適応症で承認されています。確立された良好な安全性プロファイルを裏付ける豊富な臨床データがあります。良好な安全性プロファイルを示す包括的なエビデンスには、本日ご紹介するレミブルチニブの試験データだけでなく、40件の異なる試験に参加し、最大600 milligramsの用量で本剤を服用した4,500人を超える参加者のデータも含まれています。

これらのプログラムや患者において、Hy's Lawに該当する症例を含め、肝臓の安全性に関するシグナルは認められていません。CSUを対象としたREMIX IおよびIIの第III相試験では、レミブルチニブの安全性プロファイルはプラセボと同等でした。有害事象や感染症についても同様です。プラセボ群、治療群のいずれにおいても、肝酵素異常の発現率は2%未満でした。投与中止率については、両群とも3%未満と低水準でした。また、商業販売を通じて、CSUの治療でレミブルチニブを投与された患者は10,000人を超えていますが、肝臓の安全性に関するシグナルは報告されていません。その結果、レミブルチニブはFDAから2つの承認を取得し、添付文書には特別な警告がありません。黒枠警告も禁忌もなく、定期的な臨床検査も必要ありません。それでは、ウィエンドル博士に引き継ぎ、RMSを対象としたREMODEL IおよびIIの結果についてご説明いただきます。ウィエンドル博士、はい。ネルソン、ありがとうございます。

私の名前はハインツ・ウィエンドルです。私は神経内科医で、REMODEL運営委員会に参加しており、本日、全面的な透明性のもとで公表されたデータをご説明します。こちらが試験デザインです。比較的標準的な試験デザインとなっています。レミブルチニブを、実薬対照薬であるテリフルノミドと比較しました。多発性硬化症の適応で、レミブルチニブを1回100ミリグラム、1日2回投与しました。テリフルノミドは40ミリグラム投与しました。本試験は二重盲検・ダブルダミー方式で実施したため、患者さんは3錠を服用する必要がありました。本試験はイベント発生数に基づく試験デザインでした。つまり、参加者の試験参加期間には個人差があり、試験の評価項目はイベント発生数に基づいて検出力が設定されていました。

組み入れ条件は再発型多発性硬化症の診断であり、再発またはMRIでのガドリニウム造影病変の存在のいずれかに基づく疾患活動性の徴候があることが求められました。こちらが事前に規定された評価項目の一覧です。本試験は基本的に、再発を指標として、レミブルチニブがテリフルノミドに対する優越性を示すことを目的に設計されました。つまり、年間再発率によって算出される再発の減少です。多発性硬化症の最近の臨床試験では、再発数は全般的に減少傾向にあり、特に対照群でもその傾向が顕著であることが分かっています。そのため、MRIなどの重要な副次評価項目が、いっそう重要になっています。なぜでしょうか。MRIは臨床的な再発よりも10倍感度が高いからです。つまり、局所病変の発生やガドリニウム造影病変の発生を抑制するという点で、薬剤がどのような作用をもたらしているかを、MRIによって非常に客観的に測定できます。

次の副次評価項目は障害進行です。左側に示した評価項目とは異なり、私はスライド14を見ていますが、障害進行は両試験で個別に評価されたわけではありません。試験は2つあり、REMODEL-1とREMODEL-2です。イベント数を増やす可能性を高めるため、両試験を統合して実施しました。3カ月確認済み障害進行（CDP）と6カ月確認済み障害進行の違いについては、後ほどご説明します。さらに、疾患活動性の証拠なしを意味するNEDAという複合評価項目と、神経変性の生物学的マーカーであるニューロフィラメント軽鎖があります。さらに、6カ月間にわたる再発非依存性障害進行を評価する副次評価項目もあります。加えて、もちろん非常に重要な評価項目として、安全性と忍容性があります。

15枚目のスライドでは、ベースライン時の患者背景を示しています。このグラフと表についてご説明します。まず、REMODEL-1とREMODEL-2の間で患者背景のバランスが非常に良好である点にご注目ください。つまり、年齢、男女比、診断からの期間などに大きな差はありません。これは再発型MS患者を対象とした典型的な試験で、患者の病状は比較的軽度です。拡大障害状態評価尺度（EDSS）による評価や、過去の再発回数からもそれが分かります。したがって、この程度の再発回数や、0から10までの尺度で示されるEDSSスコアが比較的低いことは珍しくなく、現在の再発型MS患者を対象とする試験としては非常に典型的です。患者の平均では、MSの初発症状から約6年、診断から約4年が経過していました。

16枚目のスライドでは、主要評価項目を示しています。リミブルチニブは再発を強力に抑制し、その効果は約13年に1回の再発に相当します。独立した解析では、再発率がREMODEL-1で相対的に35%、REMODEL-2で31.2%低下しました。これを再発がどのくらいの頻度で起きるかに置き換えると、タイトルにあるとおり、約13年に1回となり、非常に確かな疾患コントロールが得られています。次のスライドでは、MRIの評価項目を示しています。これらは副次評価項目ですが、変化に対する感度が高く、したがって2群間の差も捉えやすいため、他の評価項目と同じように重視して見る必要があると、すでに申し上げました。リミブルチニブは、新規および拡大T2病変の年間発生率を、2つの試験でそれぞれ65.3%、70.3%低下させました。

造影病変を見ると、両試験でそれぞれ66%の減少が認められます。絶対数を見ると、ガドリニウム造影病変はほぼなくなっており、0.08または0.07です。総じて、MRI上で非常に顕著な減少が見られます。なぜこの点を強調するのでしょうか。これまでにいくつかのBTK阻害薬が登場しましたが、最初に登場した薬剤は、テリフルノミドと比較して、MRI上の有効性評価項目で実質的に優れた効果を示しませんでした。再発性多発性硬化症患者を対象に試験された別の化合物であるフェネブルチニブの比較データを見ても、新たなT2病変およびガドリニウム造影病変を抑制する効果は、ほぼ同程度の水準です。MRIを見ると、これは非常に印象的な効果です。次のスライドをご覧ください。こちらは、障害評価項目を統合した解析です。

ナゼムから説明があったように、この化合物は末梢で作用することが期待される一方、中枢神経系に浸透する可能性もあります。中枢神経系で測定可能な濃度が確認されたデータがあり、したがって、中枢神経系に浸透すると考えています。計算上、中枢神経系に到達する用量は、そこでミエロイド細胞を阻害する可能性があると考えられます。再発だけでなく、再発に依存しない、あるいは再発に依存する障害の進行も大きく影響する評価項目では、中枢神経系の領域で効果がどの程度発揮されるかが重要となり得ます。これがその理由です。