QNCX KOL event

皆さま、こんにちは。クインスのKOLイベントにご参加いただき、ありがとうございます。まだ当社の事業についてご存じない方もいらっしゃると思いますので、スライド3をご覧ください。当社はLAM-001に注力しており、3つの肺疾患を対象に研究を進めています。1つ目は間質性肺疾患に伴う肺高血圧症（PH）で、米国と欧州で約200,000人の患者に影響を及ぼすと推定されています。ポール・ユー博士が今年のATSで発表した有望な第IIa相試験データを踏まえ、PH-ILDを対象とする第IIb相試験に進んでおり、データは2028年第1四半期に得られる見込みです。2つ目の適応症は、肺移植後の閉塞性細気管支炎症候群で、2030年代前半までに米国と欧州で約30,000人の患者に影響を及ぼすと推定されています。これは肺移植後に発生する、非常に重篤な合併症です。残念ながら、大多数の患者における主な死因となっています。

現在、UCSFでスティーブ・ヘイズ博士が主導する医師主導治験を実施中で、データは2027年第1四半期に得られる見込みです。最後に、3つ目の適応症として、サルコイドーシス関連肺高血圧症についても本剤を研究しています。米国と欧州で約60,000人の患者に影響を及ぼすと推定されています。これも非常に重篤な疾患で、基礎疾患として肺サルコイドーシスを有する患者の約15%に合併します。今年末に第II相試験を開始し、その約2年後に結果が得られる見込みです。次のスライドをお願いします。本剤開発の根底にあったのは、mTOR経路が疾患に深く関与していると分かっている状況において、ラパマイシンを患者の肺に届けるため、安全で忍容性の高い方法を見つけるという目標でした。

ここで開発した製品では、標準的な経口投与量の20分の1に当たる100 microgramsを、このDPIを介して毎日投与し、肺組織に直接届けます。これは一般的な経口投与量の20分の1です。そのため、ヒトで確認されている全身濃度は1 nanogram per mL未満であり、経口投与で見られる全身濃度の5分の1から15分の1未満です。これまでのところ、患者さんにおける忍容性は非常に良好であり、重要な点として、少なくとも初期試験では有効性も確認されています。次のスライドをお願いします。次のスライドです。あ、すみません。前のスライドでは、今後予定しているデータ発表の時期を示していました。先ほど申し上げたとおり、PH-ILDのデータは2028年Q1に発表する予定です。

BOSのデータは2027年の第1四半期に、SAPHのデータは2028年末ごろに発表する予定です。それでは、本日ご登壇いただく3名のKOLをご紹介できることをうれしく思います。PH-ILDについては、アーロン・ワックスマン博士とポール・ユー博士にご参加いただきます。ワックスマン博士はブリガム・アンド・ウィメンズ病院の肺血管疾患プログラムのディレクターであり、ハーバード大学医学大学院の医学教授です。特筆すべき点として、ソタテルセプトの第II相SPECTRA試験や、PH-ILD患者の治療薬として初めて承認された薬剤につながったTYVASOの第III相INCREASE試験など、数多くのPH臨床試験で主任治験責任医師を務めてきました。イェール大学で医学博士号を、アルバニー医科大学で解剖学・神経科学の博士号を取得しています。

イェール大学で内科の研修を修了し、同大学で呼吸器・集中治療医学のフェローシップを修了しました。呼吸器疾患、集中治療医学、内科の専門医資格を有しています。ワックスマン博士は、先日ATSで発表されたLAMの第IIa相試験で主任治験責任医師を務め、現在進行中のPH-ILD第IIb相試験では主任研究者を務めています。続いてポール・ユー博士をご紹介します。マサチューセッツ総合病院の心血管研究センター長であり、ハーバード大学医学大学院の医学准教授です。デューク大学で医学博士号を、同大学で免疫学の博士号を取得しています。UCSFで内科の研修を修了し、MGHで心血管疾患の臨床・研究フェローシップを修了したほか、MGHでケネス・ブロック博士のもと、心血管生物学の博士研究員として研修しました。心血管医学の専門医資格を有しています。

ユー博士は、BMPおよびTGF-betaシグナル伝達、心血管の恒常性・修復・疾患に関する研究など、トランスレーショナル研究を通じて肺高血圧症の分野に大きく貢献してきました。この分野における数々の貢献の中でも、PAH治療薬として初めて承認された、疾患修飾作用機序を持つ薬剤であるソタテルセプトの血管リモデリング作用の解明に、同博士の研究が貢献しました。三番目に、BOSに関する議論を主導するスティーブ・ヘイズ博士をご紹介します。ヘイズ博士は、UCSFの進行肺疾患・肺移植プログラムの医療ディレクターであり、UCSFの医学教授です。カンザス大学で医学博士号を取得し、同大学で内科の研修医課程を修了しました。UCSFで呼吸器・集中治療医学のフェローシップを、スタンフォード大学で肺移植のフェローシップを修了しました。ヘイズ博士は、集中治療医学および呼吸器疾患の専門医資格を有しています。

臨床では進行肺疾患の治療を専門とし、研究では肺移植免疫学、気道リモデリング、慢性肺移植片機能不全、感染症、移植医療におけるデジタルヘルスを扱っています。ヘイズ博士は、BOS患者を対象に現在進行中のLAM-001の医師主導第II相試験で主任研究者を務めています。開始前に一点お知らせします。本日のプレゼンテーションは2つのセッションに分けて行います。第1セッションではPH-ILDを、第2セッションではBOSを取り上げます。各セッションの最後に10～15分間の質疑応答を行い、質問は受け付けた順にお答えします。それでは、ワックスマン博士とユー博士に、肺高血圧症についてお話しいただきます。

はい、ありがとうございます、ブリジット。そして皆さん、こんにちは。次のスライドをお願いします。私はまず、問題の全体像を示すことから始めるのが好きです。おそらく今では改めて指摘する必要もないでしょうが、疾患として認識されるようになり、実際に治療法も登場したことで、グループ3のPHに遭遇する機会はますます増えています。このスライドの右側にある病理組織学的な画像をお見せするのは、長い間、グループ3疾患、特にグループ3のILDに伴うPHという考え方がほとんど顧みられてこなかったことを示すためです。ただし、これらは1例を除き、すべてグループ3の患者さんのものです。

それに異を唱えるとすれば、進行肺疾患において血管リモデリングは非常に重要であり、長年にわたって私たちが無視してきたのは誤りだった、ということです。次のスライドをお願いします。これは、この疾患の有病率と疫学をまとめたものです。実際には、患者さんの数を過小評価していると思います。問題の一因は、最近まで治療法がなかったため、右心カテーテル検査を受けることも診断されることもなく、患者さんがほとんど顧みられてこなかったことだと思います。しかし、間質性肺疾患に肺高血圧症を合併すると、肺機能そのものが大きく低下することは間違いありません。次のスライドをお願いします。

これは改めて、この疾患の有病率を示すとともに、間質性肺疾患に肺高血圧症が加わると死亡率がどうなるかを示したものです。一般に、患者さんが肺高血圧症を発症すると、死亡率は約3倍に上昇します。これまでは間質性肺疾患の診療と肺高血圧症の診療はそれぞれ独立して行われてきましたが、肺高血圧症が重要な要素であると認識されるようになるにつれ、肺血管疾患の診療との重なりが大きくなっています。それでも、診断の遅れは依然として非常に大きいと思います。臨床試験に進む治療法が増えるにつれて、疾患のより早い段階で発見できるようになると思います。次のスライドをお願いします。これはPH-ILDの診断アルゴリズムです。2つの重大な疾患が1人の患者さんに併存することになるためです。

私たちが注目し始めている点、そして呼吸器科医、循環器科医、リウマチ科医に伝えているのは、肺機能やCT画像に変化がない、あるいは変化がわずかなのに、患者さんの息切れが次第に強くなる場合は、肺高血圧症を疑うべきだということです。心電図など、ほかの検査にも見逃されやすい所見がいくつかあります。心エコー検査は引き続き重要なスクリーニング検査ですが、進行した肺疾患の患者さんでは信頼性が大きく低下します。そのため、肺機能検査からほかの手がかりを探し始めます。DLCO、つまり拡散能は、詳しくない方のために説明すると、ガス交換に関わる肺の表面積を測る指標です。これが努力性肺活量に比べて不釣り合いに低下し始めたら、肺高血圧症を考えるべきです。

もちろん、肺機能は低下していないのに患者さんの運動耐容能が低下している場合も、肺高血圧症を疑い始めます。心エコー検査は引き続き重要なスクリーニング手段ですが、右心カテーテル検査を行う判断のハードルを低くすることが重要であり、治療法が利用可能になるにつれて、そうした状況に変わり始めていると思います。これが一般的なアルゴリズムです。次のスライドに進んでください。これはこれまでの経緯を見たものですが、いくつか重要な問題を提起していると思います。エンドセリン受容体拮抗薬には現在、黒枠警告が付されています。これは残念なことだと思います。おそらく、薬自体の有害な作用というより、臨床試験のデザインに関係しているためです。しかし、これまでのところ、臨床試験では一貫した有益性は示されておらず、有害性の可能性も問われています。

現時点のデータは、ILDに伴うPHへの使用を支持していません。PDE5阻害薬であるシルデナフィルとタダラフィルについては、血行動態の改善を示した研究もあります。生活の質の改善や運動耐容能の維持を示した研究もあります。しかし、これまでのところ、機能面でのベネフィットは一貫していません。これらの薬剤が患者のガス交換を悪化させる可能性は常に懸念されています。特にCOPD患者で懸念されますが、ILD患者についても同様です。プロスタサイクリンについては、限定的ながら研究が行われています。肺血行動態や右心機能をある程度改善する可能性がある一方、換気血流比を悪化させ、低酸素血症を悪化させることも報告されています。吸入プロスタサイクリンは、換気が保たれている肺領域に優先的に作用します。米国では現在あまり使われていないイロプロストは、運動耐容能や酸素化に対して相反する効果を示しています。また、PH-COPDを対象とした最近のPERFECT試験でも、この薬剤に関する懸念が示されました。