モデルナ 調査の最新情報

24. はい、こんにちは。開始まであと5分から10分ほどお待ちください。

コンベンションセンターからKOLの皆さまが到着するのを待っているところです。あと5分か10分ほどお待ちください。もしもし？

こんばんは。本日はご参加いただき、ありがとうございます。がん患者の皆さまにとって、今日は非常に喜ばしい日です。がん免疫学者にとっても、モデルナにとっても、今日は非常に喜ばしい日です。ここで、将来予想に関する記述についてお伝えします。本日はまず、インフィスマリンについて簡単に背景をご説明します。その後、博士をお招きします。イントラパス001の主任治験責任医師を務め、本日素晴らしい発表を行ったドラジーナ・ロング博士にお越しいただき、その発表を改めてご紹介いただきます。最後にいくつか締めくくりの言葉を申し上げた後、メラノーマの世界的な専門家のお二人にご登壇いただきます。イントラパス001の筆頭著者であるアシエルト教授と、メラノーマの専門家であり、がん免疫療法の分野でも世界をリードするリバス教授です。免疫監視は、がん細胞に生じるネオアンチゲンを検知することで、新たに出現するがん細胞を制御します。これらのネオアンチゲンは、所属リンパ節へ流入するか、運ばれていきます。ネオアンチゲンは抗原提示細胞内で処理された後、細胞表面に運ばれ、T細胞に提示されます。

これらのネオアンチゲンを認識するT細胞は活性化され、体内を巡ってがんを探し、がんを排除します。しかし、ご存じのとおり、がんは免疫監視を回避することがあります。がんに十分なネオアンチゲンがない場合、ネオアンチゲンが放出されない、あるいはリンパ節に運ばれないことがあります。抗原提示細胞がそれらを処理せず、細胞表面に提示しないことがあります。T細胞が十分に活性化されない、あるいはT細胞が疲弊してしまうことがあります。チェックポイントはT細胞に作用し、抗PD-1抗体や抗PD-L1抗体はT細胞の疲弊を逆転させます。抗CTLA-4抗体は、T細胞が活性化するための閾値を下げます。しかし、これらはT細胞にのみ作用し、そのリンパ節に存在する利用可能なネオアンチゲンによって制約されます。ティスマランは、本日発表された第3相試験のデータが示すとおり、まったく異なる作用機序を有しています。ネオアンチゲンの提示を最適化します。では、どのようにしてこれを実現するのでしょうか？まず、患者から腫瘍を取り出し、アルゴリズムを用いて最も有望なネオアンチゲンを選択します。選択したネオアンチゲンをmRNA脂質ナノ粒子に封入し、それを患者の筋肉に注射します。非ヒト霊長類試験やげっ歯類試験から、mRNA脂質ナノ粒子を筋肉に注射すると、所属リンパ節へ移行し、抗原提示細胞や樹状細胞に取り込まれることが分かっています。

RNAからタンパク質が作られます。ティスマランに含まれる当社のネオアンチゲンの場合、そのタンパク質は細胞表面に提示されます。ティスマランがこれほど強力だと考える理由について、押さえていただきたい重要な点が3つあります。第一に、必要な細胞でネオアンチゲンが高発現することです。抗原提示細胞、そして樹状細胞においてです。第二に、これは最適な環境ではありません。腫瘍の免疫抑制性微小環境からは、はるかに離れています。第三に、CD4およびCD8 T細胞が活性化され、樹状細胞も活性化され、サイトカインが放出されるため、多機能性CD4およびCD8 T細胞を生み出すのに理想的な環境が整います。また、これらの一部を裏付けるトランスレーショナルデータもあります。数カ月前に開催されたASCO 2026で発表した第2相試験のデータについてご説明します。まず、数年前に発表した初期の第2相試験データにご注目いただきたいと思います。本日のIntraPath 001と同じ追跡期間で実施した主要解析時のハザード比は0.561でした。主要解析時には0.561でした。追跡期間が延びるにつれて、数カ月前にお示ししたとおり、ハザード比は0.51に改善しました。

では、なぜハザード比は改善したのでしょうか。カプラン・マイヤー曲線の各部分を見ると、そのことが分かります。最初の6カ月間は、左側のカプラン・マイヤー曲線を見ると、ハザードは重なっています。そして本日、先生からお聞きになったとおりです。ロング先生がお話しされたように、これは一部には、イントティスマランの製造に数週間を要し、その後、免疫系が活性化するまでに数週間、あるいは1カ月かかるためです。6カ月時点で曲線は分岐し、その後も最終的に分岐した状態が続くと考えています。ただし、主要解析では、最初の6カ月がカプラン・マイヤー曲線全体のおよそ4分の1を占めます。最初の6カ月間のハザード比は1で、この期間が曲線の4分の1を占めます。より長期の5年間の追跡調査でも、最初の6カ月間のハザード比1は依然として続いていますが、今回は追跡期間が60カ月まで延びています。したがって、最初の6カ月間がハザード比全体のおよそ一定の割合を占めます。そのため、区分解析を実施することを事前に規定していました。6カ月時点での結果については、ドクターからお聞きいただけると思います。ロング博士の発表中にお聞きいただけます。ただ、今日お聞きいただく内容と主要ハザード比が実質的に同一だったことを改めて確認しておくのは、非常に重要だと思います。0.5、61です。また、この解析から、こうした理由により、第3相試験のデータは今後も改善し続けると考えています。

ティスマランは、先ほど申し上げたとおりT細胞を活性化するため、末梢血中に新たなT細胞クローンが見られると予想されます。こちらの図では、縦軸は血液中で検出された新たなT細胞の合計数、横軸は4つの異なる時点を示しています。すなわち、ベースライン、ペムブロリズマブの導入期間後、ティスマランの投与開始直前にあたるサイクル5（ティスマラン治療レジメンの中間時点）、そしてフォローアップ時点です。こちらは、ティスマランとペムブロリズマブの併用療法をペムブロリズマブ単剤療法と比較した第2相試験です。最初の部分では、2つの群の線が重なっていることに注目してください。両群の患者さんがペムブロリズマブを投与されているためであり、予想どおりの結果です。しかし、ティスマランの投与が始まると、併用療法の曲線は上昇を続けます。対照群と比べて、より多くの新規T細胞クローンが生成されます。ここで、私たちが提起した疑問につながります。新規T細胞クローンのレベルが高いほど、臨床的ベネフィットが得られるのでしょうか。理論上、これは併用群で最も顕著に見られるはずです。そして、実際にそのとおりの結果が見られています。

縦軸は同じく固有クローン数で、横軸も同じです。左側が併用群で、右側がペムブロリズマブ群です。ここで、患者を2つのグループに分けました。再発がなく、恩恵を受けた患者と、いわば恩恵を受けなかった患者、つまり再発した患者に分け、両群で同じ分析を行いました。併用群では、上段に示した再発のなかった患者において、新たなT細胞クローンが引き続き増加していることが分かります。治療中、再発した患者では増加が頭打ちになりました。ペムブロリズマブ群では、当初は増加しますが、その後は頭打ちになります。これは、新たなT細胞クローンの数と臨床的ベネフィットの間に、機序的な関連があることを示すエビデンスです。これらは新たなT細胞クローンですが、インティスマランの製剤に関連しているかどうかは分かっていません。T細胞とネオアンチゲンを対応づけるのは少し複雑ですが、7人の患者で実施することができました。これには、通常の血液検査で採取する量よりもかなり多くの血液が必要です。そこで、7人の患者から同意を得て、それぞれの患者のT細胞を、カセットに含まれていた34種類のネオアンチゲンと対応づけました。

その結果、カセットに含まれる34種類のネオアンチゲンのうち、平均して3種類に1種類が免疫原性を有することが分かりました。つまり、そのネオアンチゲンペプチドに特異的に反応する、新たなT細胞を血液中に誘導するということです。その数は約1から18まで幅があります。興味深いことに、CD4 T細胞とCD8 T細胞の両方が含まれています。次に、これらのT細胞の表現型をさらに詳しく解析しようとしました。そして、これはその一例であることが分かりました。これは、患者3のネオアンチゲン14を認識するCD8 T細胞と、ネオアンチゲン27を認識するCD4 T細胞です。フローサイトメトリーを用いて表現型を解析すると、どちらのT細胞クローンも多機能性を示すことが分かります。これらは、さまざまな種類のサイトカインを産生します。また、細胞傷害性の表現型を示すマーカーも発現しており、がん細胞を攻撃して殺傷する準備が整っていることを意味します。これらのネオアンチゲンを認識するT細胞をクローニングできたため、TCR配列を取得できました。そして全血に戻り、治療中にこれらのT細胞の頻度、つまり存在割合を追跡することができました。つまり、下段は同じ時間軸で、スクリーニング、ペムブロリズマブによる導入期間、ティスマランの投与レジメンの中盤、そして終了時を示しています。

この3つの例でわかるのは、すべてのT細胞クローンがペムブロリズマブの投与中ではなく、ティスマランの投与後にのみ出現していることです。その大半は、治療期間を通じて高値を維持します。補足ですが、免疫学の専門家の方々にはよく知られている興味深い特徴の一つとして、通常、同じネオアンチゲンペプチドを認識できるT細胞クローンが複数存在します。それではここで、博士をお招きしたいと思います。ロング博士にInterPath 001についてご説明いただき、その後、私が戻って締めくくりのコメントをいくつか申し上げます。転ばないよう、こちらからお上がりください。分かりました。ありがとうございます。次に進むには、このボタンを押してください。

不思議ですね。分かりました。ありがとうございます。ありがとうございます。

これらのデータを再びご紹介できることを嬉しく思います。より少人数で、アットホームな聴衆の皆さまに向けて。そして、がん治療にこれほど変革をもたらすものについて、結果をご報告できることを心から光栄に思います。これは、インティスマランとペムブロリズマブを併用する第3相無作為化臨床試験です。インティスマランを、ステージ2Bからステージ4までのメラノーマに対する術後補助療法として、ペムブロリズマブ単独療法と比較する、INT療法の一種と位置づけています。さて、眼鏡を持ってきていませんが、このスライドは見えます。そこまで目が悪いわけではありませんが、ええと、共同研究者を代表して発表しています。世界各地の157施設と、そこに所属するすべてのチームがありました。こちらが私の利益相反に関する開示事項です。メラノーマ患者に対する術後補助療法として、抗PD-1単剤療法のみでも臨床的なベネフィットが得られることが分かっています。これは明らかです。ここに示しているのは、ステージ3の切除後メラノーマとステージ2の切除後メラノーマの2つの曲線です。ステージ2Bです。赤い曲線はプラセボです。青い曲線はペムブロリズマブ単剤療法です。それにもかかわらず、臨床的に大きなベネフィットがあり、分野を大きく変えたにもかかわらず、5年時点で患者の44％と33％が再発または死亡しています。

したがって、メラノーマの分野では、死亡ゼロを達成し、がんを治癒させるために、まだ多くの取り組みが必要だと考えています。もちろん、これまで取り組んでこなかったわけではありません。これらは、抗PD-1抗体と3種類の異なる免疫チェックポイント（C2LA4、LAG-3、抗TIGIT抗体）を組み合わせた、画期的な第3相臨床試験3件ですが、いずれも否定的な結果でした。したがって、術後補助療法の設定では、抗PD-1抗体を上回る改善は見られていません。すみません。もう一度戻ります。本日私が発表した内容は、腫瘍学の世界に対して、私たちはどのようにしてこの状況に至ったのか、2026年にあらためて振り返ってみてほしいと問いかけるものでした。免疫学やがん生物学における100年以上にわたる研究と、特に過去60年間に起きた技術革新の積み重ねが、実際にあります。そして、インティスメランに関する現在の状況を見ると、科学面で非常に重要な進展が3つあります。まず、1980年代にネオアンチゲンの存在が発見されたことです。これらは、個人の腫瘍にのみ見られる固有の変異です。それらは正常細胞には見られず、他の誰のがんにも見られません。では、これほど固有のものであるなら、患者の免疫系にとって異物と認識されるのでしょうか。

次に、2つ目の大きな科学的進歩は、次世代シーケンシングを基盤としています。そして、腫瘍のシーケンスを迅速に行い、さらに計算アルゴリズムを用いて、どのネオアンチゲンが最も強力な抗腫瘍反応をもたらすと考えられるか、あるいは予測されるかを特定し、順位付けできることです。そして3つ目は、スピードを重視して構築されたプラットフォームです。そしてそれは、mRNAでは1本の鎖に多くの抗原を含めることができるという点です。これらのタンパク質に対する強力なCD4およびCD8の腫瘍反応が実証されています。それは脂質ナノ粒子に包まれています。患者に投与します。したがって全体として、これは非常に迅速な個別化製造プロセスであり、ティスマランにおいて当社に… ティスマランは、先ほどお聞きになったとおり、最大34個のネオアンチゲンをコードしています。これは、患者ごとの、当社が腫瘍ミュタノームと呼ぶものと、その患者のHLA型に基づいています。腫瘍組織と血液の採取から患者への投与に至るまで、ティスマランのワークフローは標準化されており、6～8週間かかります。作用機序についてですが、アニメーションがないため少し情報量の多いスライドになっていますが、これは筋肉内に注射します。その後、mRNAは周辺のさまざまな細胞に取り込まれます。