ノバブリッジ・バイオサイエンシズ ESMO 2026

1年前、ギバストミグで確認されていた初期の有効性に期待を寄せていました。本日は、追跡期間が大幅に延長されたことで、このプログラムの効果の持続性、安全性、臨床プロファイル全体について、より深く理解できるようになりました。本日の議論は、単なるデータの更新にとどまりません。より成熟したデータセットによって、プログラムに対する理解がどのように深まり、今後の開発への確信がどのように高まったかについてお話しします。追跡期間の延長により、第I-B相試験の主な目的は、ほぼ達成されました。臨床的ベネフィットの持続性と一貫性を明らかにし、承認申請を目指す開発に向けて8 milligrams per kilogramの用量を選定しました。また、本試験で得られたデータを第III相試験の戦略策定に活用しました。

特に心強いのは、データセットの成熟に伴い、ギバストミグの臨床プロファイルへの確信が高まっていることです。臨床的ベネフィットが持続することを示すエビデンスが引き続き得られており、奏効は持続し、一部の患者では時間の経過とともにさらに深まる可能性があります。また、データはCLDN18.2の発現レベル全般にわたる臨床活性を引き続き示しており、発現量の低い腫瘍も含まれています。これは、本プログラムが幅広い可能性を持つことを裏付けています。まとめると、この成熟したデータセットにより、効果の持続性をより適切に評価し、承認申請を目指す用量を確立するとともに、FDAの承認を得たグローバル承認申請試験のプロトコルを裏付けることができました。それでは、最高医学責任者のフィリップ・デニス博士をご紹介します。デニス博士から、最新の臨床試験結果を確認し、成熟したデータセットから得られた主な知見を説明するとともに、これらのデータが8ミリグラム/kgの承認申請用量の選定にどのように役立ち、計画中の承認申請に向けた開発戦略をどのように裏付けるかについてお話しいただきます。

フィルの説明に続いて、マサチューセッツ総合病院の医学部准教授であり、当社の第I-B相試験の主任研究者であるサム・クレンプナー博士にも加わっていただきます。クレンプナー博士からは、効果の持続性、胃がん患者にとっての意義、治療環境への潜在的な影響について、独立した臨床的見解をお聞かせいただきます。フィル、お願いします。シュリスティ、ありがとうございます。

データの説明に入る前に、前治療ラインの胃がんにおいて、効果的な治療法に何が求められるのかを改めて考えてみるとよいでしょう。有効性は重要ですが、幅広い患者への適用可能性、安全性の管理のしやすさ、そして日常診療に導入できることも同様に重要です。CLDN18.2を標的とする多くの治療アプローチでは、これらの要素の間でトレードオフが生じます。このスライドは、そうした状況を理解する一助となります。こうした背景を踏まえ、ギバストミグについて見ていきましょう。本日ご紹介する追加の追跡調査データにより、奏効の深さと持続性、安全性、CLDN18.2の発現レベル全般にわたる臨床活性など、ギバストミグの特性をより成熟したデータに基づいて評価できるようになりました。更新されたデータセットから何が分かるのか、順に見ていきましょう。次のスライドをお願いします。この第I-B相試験を開始した時点で、前治療ラインの治療法として成功するには、4つの要件を示す必要があると考えていました。1つ目は、幅広い患者への適用可能性です。2つ目は、持続的な臨床的ベネフィットです。3つ目は、管理可能な安全性プロファイルです。

そして4つ目は、日常診療で実際に使用できることです。開発の初期段階では、データセットがまだ比較的未成熟だったため、これらの疑問の多くに答えられていませんでした。今回のアップデートがこれまでと異なるのは、利用可能な追跡調査期間が大幅に長くなったことです。用量を選定した8ミリグラム/kgコホートでは、追跡調査期間の中央値が約18カ月に達しており、薬剤に臨床活性があるかどうかを確認するだけの段階から先へ進むことができます。奏効が持続するか、長期投与中も安全性を管理できるか、CLDN18.2の発現レベル全般にわたって臨床活性が認められるか、そして総合的なベネフィット・リスクプロファイルが前治療ラインでの幅広い使用を裏付けるかを、評価し始めることができます。データをご説明する中で、これら4つの特性に順に立ち返ります。これらは、データセットの成熟に伴い本プログラムがどのように進展してきたかを理解するうえで、有用な枠組みとなります。

その前に、作用機序を簡単に振り返り、このアプローチがこれら4つの特性を実現できる可能性があると考えた理由を確認しておきましょう。次のスライドをお願いします。ギバストミグは、CLDN18.2を標的とする作用と、条件付きの4-1BB T細胞活性化を組み合わせています。この設計は、安全性プロファイルを一次治療での使用に適した水準に保ちながら、腫瘍微小環境内の抗腫瘍免疫を増強することを目指しています。常に重要な問いとなってきたのは、この設計が持続的な臨床的ベネフィットと管理可能な安全性につながるかどうかです。更新されたPhase I-Bのデータセットにより、そうした結果が得られるとの確信が高まりつつあります。もちろん、作用機序だけで臨床的なインパクトが決まるわけではありません。最終的には、いくつかの重要な開発上の問いに答えることを目的に設計されたPhase I-B試験で評価する必要がありました。次のスライドをお願いします。Phase I-B試験は、安全性の確立と有効性の特徴づけにとどまらず、承認取得を目指す開発に不可欠な3つの問いに答えることを最終的な目的として設計されました。1つ目は、承認取得を目指す開発に進める用量はどれか、という問いです。

2つ目は、幅広いCLDN18.2陽性患者集団で有効性が認められるか、という問いです。3つ目は、より長期の追跡調査でも臨床的ベネフィットが持続するか、という問いです。重要なのは、本試験では高発現群だけに焦点を絞るのではなく、CLDN18.2陽性の発現スペクトラム全体にわたって患者を組み入れる設計としたことです。更新されたデータセットは、用量選択、効果の持続性、安全性、患者集団に関する重要な情報をもたらし、承認取得を目指す開発計画の策定に役立ちました。この枠組みを踏まえ、臨床で確認された結果を見ていきましょう。まずは、CLDN18.2陽性患者集団全体における有効性の広がりについてです。次のスライドをお願いします。このデータセットで最も重要な知見の1つは、CLDN18.2の発現レベルを問わず、一貫した有効性が認められたことです。CLDN18.2の発現率が75%を超える患者で高い有効性が認められました。この発現群は、現在承認されているCLDN18.2標的治療の主な対象となっています。重要なのは、発現率の低い腫瘍でも有効性が維持されたことです。

承認取得を目指す開発に進めることを決定した8 mg per kilogramの用量では、客観的奏効率はクラウディン高発現患者集団で82%、CLDN18.2の発現率が1%から74%の患者で75%でした。病勢コントロール率は100%に近く、有効性評価が可能だったほぼすべての患者で、程度の差はあれ腫瘍縮小が認められました。PD-L1のサブグループ全体でも有効性が認められました。重要なのは、データセットの成熟に伴っても、こうした知見が維持されていることです。8 mg per kilogramの用量群では、追跡期間の中央値は約18か月に達しています。これらは初期段階のデータではありますが、発現レベルを問わず有効性が一貫していることから、現在定義されている高発現の治療対象群を超えて、治療機会が広がる可能性への確信が高まりつつあります。奏効率だけでなく、こうした奏効の一貫性と深さについても理解したいと考えました。次のスライドをお願いします。奏効率は重要ですが、試験対象集団全体における有効性の広がりと深さについても理解したいと考えました。

CLDN18.2の発現レベル全体に加え、PD-L1のサブグループ全体でも有効性が認められました。奏効そのものに加えて、選択した8 mg per kilogramの用量では奏効が大幅に深まり、腫瘍縮小率の中央値は62%でした。特に注目すべき点として、有効性評価が可能だった69例中68例で、程度の差はあるものの腫瘍の縮小が認められました。この一貫性は、今回認められた有効性が少数の患者サブグループによるものではなく、患者集団全体に広く見られることを示唆しています。私たちは、これらの知見によって全体的な奏効率のシグナルが強まり、今後の展開を考えるうえで重要な背景情報が得られたと考えています。次に重要となるのは、こうした奏効が時間の経過とともに持続的な臨床的ベネフィットにつながるかどうかです。

第III相試験で選択した用量群の追跡期間の中央値が約18か月となり、私たちは今、この問いに答え始められる段階にあります。次に重要となるのは、こうした奏効が時間の経過とともに持続的な臨床的ベネフィットにつながるかどうかです。次のスライドをお願いします。今回のアップデートで最も重要なポイントを一つ挙げるとすれば、奏効の持続性です。開発の初期段階では、ジバストミグが奏効をもたらしていることは分かっていました。重要な問いは、そうした奏効が時間の経過とともに持続的な臨床的ベネフィットにつながるかどうかでした。選択した8 mg per kilogramの用量群で追跡期間の中央値が約18か月となり、今ではこの問いについて、はるかに明確な見通しが得られています。私たちが目にしているのは、単なる奏効率の話ではありません。奏効期間の中央値は現在15.2か月です。無増悪生存期間の中央値は16.9か月に達しました。データカットオフ時点で14例が治療を継続していました。

重要なのは、初回奏効後も奏効がさらに深まることが多く、今回のデータセットは1年前と比べて良好な結果を示していることです。これは、長期にわたる一次治療とそのベネフィットを目的とした治療で、まさに期待されることです。私たちが確信を持てるのは、奏効が認められたというだけでなく、データセットの成熟に伴い、そうした奏効が持続的な病勢コントロールにつながったためです。追跡期間の中央値が約18カ月に達しているにもかかわらず、病勢進行イベントは13件にとどまり、18人の患者は打ち切りとなっており、解析時点で14人が治療を継続していたことも注目に値します。転移性胃食道がんの一次治療では、奏効を得ることも重要ですが、奏効を長期にわたって維持することが、最終的には患者さんや医師にとって最も重要です。これは、私たちにとって、このデータセットの最も心強い点の一つです。追跡期間が長くなるにつれて、シグナルは弱まるどころか、より強まりました。

追跡期間の延長により、ベネフィットの持続性に対する確信が大きく高まり、承認申請を目的とした開発における8ミリグラム/キログラムの用量選択が裏付けられ、FDAと合意したグローバルな承認申請試験プロトコルの基盤確立にもつながりました。しかし、患者さんがベネフィットを得るのに十分な期間、治療を継続できなければ、持続性に意味はありません。続いて安全性プロファイルについて説明します。スライド8をご覧ください。追跡期間が長くなったということは、薬剤への曝露量も大幅に増加したことを意味します。曝露量が増加しても新たな安全性シグナルは認められず、安全性プロファイルについてより明確に理解できたことを、私たちは喜ばしく思っています。グレード4またはグレード5のギバストミグ関連有害事象は認められず、免疫関連有害事象の発生率は概して、転移性胃がんの一次治療において免疫療法と化学療法を併用する場合に予想される水準と同程度でした。