アゴマブ・セラピューティクス Study result

本日の登壇者をご紹介します。クリーブランド・クリニックのリーダー先生にご参加いただき、大変うれしく思います。リーダー先生はSTARコンソーシアムの議長も務めていらっしゃいます。当社からは、最高医療責任者のフィリップ・ウィーゼルと最高財務責任者のピエール・ケムラが参加しています。ティム・ノットネルスです。本日はご参加いただき、誠にありがとうございます。本日はまず、線維化性クローン病について理解を深めていただくため、背景を少しご説明します。その後、第IIa相STENOVA試験の非盲検延長試験であるパートBについて、すぐに詳しくご説明します。続いて、今後のステップと質疑応答に十分な時間を充てる予定です。

アゴマブは線維炎症性疾患に注力しており、臨床開発パイプラインには2つの開発品があります。主力化合物のオントゥニセルチブは、線維化性クローン病患者を対象に開発中の、腸管選択的ALK5阻害剤です。先に、第STENOVA試験パートAの良好な結果を報告しました。安全性プロファイルは良好で、内視鏡検査および画像診断の評価項目に興味深いシグナルが認められました。本日は、オープンラベル延長パートについてお話しできることを大変うれしく思います。開発中の2つ目の開発品は、肺選択的ALK5阻害剤です。主力開発品とは異なる化合物ですが、同じトランスフォーミング増殖因子経路を標的としています。2つ目の開発品は、肺の深部まで到達するよう設計された吸入剤の低分子化合物です。最近、特発性肺線維症患者の小規模コホートを対象とした第Ib相試験の良好なデータを報告しました。ただし本日は、主力化合物のオントゥニセルチブに焦点を当てます。

クローン病は線維炎症性疾患であり、炎症と線維化の両方が病気の進行を促します。現在承認されている治療法によって炎症には相応の対処ができていますが、現在の標準治療は、病気の線維化部分に対処するようには設計されていません。その結果、クローン病患者は時間の経過とともに線維性狭窄を発症し、手術に至ります。そこで、ALK5阻害剤を介してTGF-β経路を標的とし、直接的な抗線維化薬の開発を目指しています。線維化性クローン病患者に、初めての薬物治療の選択肢を提供することが私たちの目標です。線維化性クローン病について詳しく見ていきましょう。線維化により細胞外マトリックスが増加し、腸壁が肥厚して狭窄が形成され、腸管が狭くなります。特に回腸末端部で顕著です。狭窄や閉塞により、患者には症状が現れ、特に食後に痛みが生じます。患者はさまざまな工夫をして対処しています。

例えば、食事を変える、食事を小分けにする、食べ物をつぶしたり、ミキサーにかけたりします。しかし、時間の経過とともに症状は悪化し、抗炎症治療を継続していても、大半の患者は手術に至ります。そのため、線維狭窄型クローン病は、炎症性腸疾患において最もアンメット・メディカル・ニーズが高い病態と考えられています。こうした治療が難しい患者は、少数のサブグループではありません。実際、クローン病患者全体の46%が線維狭窄型クローン病を有しています。また、この患者群は炎症性腸疾患（IBD）関連の医療費を押し上げており、狭窄のない患者と比べて、処置や入院の回数が大幅に多くなっています。こうした患者が本当に望んでいることは、中央の列に示されています。重い症状、特に痛みのない、通常の生活を送りたいと考えています。生活の質を高め、通常どおり食事をしたいと考えています。しかし、最も重要なのは、病気のさらなる進行、特に手術に至る進行を避けたいということです。

そのためには、病気の進行を促す線維化の要因を直接標的とする薬理学的アプローチを開発する必要があります。できれば、安全で使いやすく、現在の標準治療と併用できる化合物が望まれます。これがオンツニセルチブ開発の出発点であり、本日発表する非盲検延長試験のデータに私たちが大きな期待を寄せている理由でもあります。私たちは新たな領域を切り開いており、本日はその道のりにおける、また一つ非常に重要な一歩となります。それでは、同僚に引き継ぎたいと思います。フィリップ、データ発表をお願いします。

パートAで良好な中間結果が得られた後に非盲検延長試験を開始しましたが、その時点でおよそ半数の患者は試験を完了しており、非盲検延長試験の参加対象外でした。参加対象となった患者のうち、94%が非盲検延長試験への参加に同意しました。その結果、本解析の対象患者は49人となりました。非盲検延長試験の主な目的は、オンツニセルチブの長期投与時の安全性プロファイルを評価することでした。TGF-β経路は主要な多面的作用を持つ経路であり、これを標的としているため、これは容易なことではありませんでした。そのため、最大60週間にわたって良好な安全性プロファイルを示すことが重要な目標でした。副次評価項目は、オンツニセルチブの効率的な腸管限定型プロファイルが長期投与後も維持されているかを評価することでした。これらの主要および副次評価項目に加えて、有効性の兆候を探索し、手術および内視鏡的バルーン拡張術の発生率、画像検査で評価した狭窄の形態、ならびに患者報告アウトカムに焦点を当てる予定です。

ここでは、非盲検延長試験の限界について説明したいと思います。主な限界はプラセボ対照がないことですが、比較的サンプルサイズが小さいことも挙げられます。興味深い兆候が見られていると考えていますが、これらの結果は慎重に受け止める必要があります。まず、患者の状況から見ていきましょう。お伝えしたとおり、49人の患者が非盲検延長試験に参加しました。合計37人の患者が追加の48週間の投与を完了できました。Part Aですでにオンツニセルチブの投与を受けていた患者では、投与期間は最大60週間に達しました。12人の患者が試験を中止しました。中止率は25%であり、1年間の試験期間として想定される水準です。中止の原因や時期に特定の傾向はありませんでした。なお、12人の中止患者のうち、Part Aですでに高用量の投与を受けていた患者は2人のみでした。

最高用量での投与期間が最も長い患者において、中止の発生率が高くなることはありませんでした。まず、非盲検延長試験に参加した患者集団が、選択バイアスがないことを確認するため、STENOVA試験全体のベースライン時の患者集団と類似しているかを確認したいと考えました。ここでは、ベースライン時の人口統計学的特性および疾患特性に基づく結果を示しています。ご覧のとおり、2つの患者集団は非常によく似ています。患者のクローン病罹患期間は長く、平均で15～17年です。全患者に回腸病変があり、回腸に限局した病変、または回腸・結腸病変でした。回腸病変のある患者は治療抵抗性になりやすいことが分かっています。約40%の患者に少なくとも1回の狭窄切除術の既往があり、これらの患者の疾患の重症度と、腸管狭窄が再発する性質が示されています。

また、狭窄切除術の既往は、その後に狭窄切除術を受ける最も重要な予測因子であることが知られている点も、念頭に置くことが重要です。重要な点として、患者の75%は抗炎症作用のある生物学的製剤を安定した用量で使用していました。腸管内腔の炎症負荷が比較的低く、CDAIの平均値が約150だったことから、これらの背景治療は良好な効果を示していたようです。つまり、試験開始時には約50%の患者が臨床的寛解にあり、50%は主に軽度の疾患活動性でした。CRPも低値で、炎症負荷が低いことが確認されました。しかし、これらの患者には、炎症が比較的良好にコントロールされていたにもかかわらず、症候性の狭窄が認められました。これは、抗炎症治療は狭窄に対して、効果があるとしても限定的であることを示すエビデンスと一致しています。まず重篤な有害事象から、オンツニセルチブの安全性プロファイルを確認しましょう。

OLE期間中、計4人の患者で5件の重篤な有害事象が報告されました。この中には、重篤な有害事象を2件発現した患者が含まれており、穿孔性虫垂炎と小腸閉塞、腎結石が報告されました。全体として、重篤な有害事象の発現率は低く、一定の傾向や懸念は認められませんでした。重篤な有害事象に加えて、非盲検延長試験中のオンツニセルチブの全般的な安全性プロファイルも評価しました。最長60週間の治療期間中に、有害事象の新たなシグナルや、その強度、性質、重症度の変化が見られるかを確認しました。そのようなことはありませんでした。安全性シグナルは検出されませんでした。有害事象については、全身性ALK5阻害薬で報告されたシグナル、またはTGF-β阻害に関連する可能性のあるシグナルに基づき、心臓の障害や炎症作用、血管炎の徴候など、特定のシグナルについても事前に評価しました。これらについてもシグナルは検出されませんでした。

未変化体が作用する2つの臓器は、腸管と肝臓です。肝酵素の上昇はなく、薬剤性肝障害の徴候は認められませんでした。また、治療期間の延長に伴い、消化管関連の有害事象の発現増加や、その性質または強度の変化もありませんでした。さらに、臨床検査結果、身体診察、心電図記録を確認しましたが、安全性シグナルは検出されませんでした。重要な点として、DSMBは非盲検データのレビュー会議のたびに、安全性シグナルは特定されておらず、懸念もないと報告しました。その都度、試験をプロトコルに従って継続するよう勧告しました。以上から、経口オンツニセルチブは、長期投与後も安全性シグナルが検出されず、良好な安全性プロファイルを維持していると結論づけられます。この良好な安全性プロファイルは、PKプロファイルを見ると容易に理解できます。オンツニセルチブは引き続き効率的に腸管内にとどまり、全身曝露は非常に低い水準です。