SNSE KOL event

アナンド・パリクです。フェイス・セラピューティクスの共同創業者兼CEOを務めています。次のスライドをお願いします。本プレゼンテーションでは将来予想に関する記述を行いますので、適切な開示事項についてはこちらのスライドをご覧ください。フェイスは、がん生物学と代謝の交差点に着目し、がんに不可欠な経路を複数のノードで幅広く阻害することを可能にするという目標のもとに設立されました。私たちはまず、PI3K/AKT/mTORの難題を解決しようと取り組みました。つまり、がん組織と正常組織の双方の生存に不可欠な経路を、いかに効果的に薬剤で標的とするかという課題です。私たちの研究は、PAM経路の発見者であるルー・キャンントリーの研究室で始まりました。後ほどお話しいただくルーとマーカス・ゴンサルベス博士の研究が、私たちの複数ノードを標的とするアプローチの基盤となりました。このアプローチを私たちはPIKTORと呼んでいます。

業界がPI3キナーゼを標的とする新たな方法、最近では変異選択的阻害薬に注力するなか、複数ノード阻害に対する私たちの決意は揺らぎませんでした。セルキュイティのREVTORPYKが最近承認されたことで、複数ノードによるPAM阻害は、がん治療における確立された柱になったと考えています。この分野での私たちの取り組みは、まだ始まったばかりです。最終的には、PAM経路に変化を有するがん患者のほぼ半数にPIKTORを届けたいと考えています。まずは子宮内膜がんと乳がんから始めます。次のスライドをお願いします。こちらが本日のアジェンダです。まず、フェイスの沿革と戦略的な方向性についてご紹介します。続いてマーカスが、Nature誌掲載論文を複数含む当社の科学的基盤について概要をご説明します。

続いて、最高科学責任者のオリバーが、子宮内膜がんを対象とする第II相試験PIK-201で選択した用量を支持すると当社が考える、前臨床およびトランスレーショナル研究のデータについて説明します。続いて、最高医学責任者のデビーが、当社がここまで進んできた背景にある臨床データの一部を振り返り、PIK-201のデータを概説するとともに、PIK-201の結果が乳がんにおける現在進行中の取り組みにも示唆を与えると当社が考える理由をご説明します。最後に、最高財務責任者のブライアンが、子宮内膜がんおよび乳がんの適応における市場機会についてご説明します。その後、アナリストとの質疑応答を行います。本日の説明を通じて、当社のアプローチが強固な科学的根拠に基づいていること、そしてPAM経路の複数のノードを阻害することが、PAM阻害の真の可能性をついに引き出すための解決策であることをご理解いただければと思います。当社はPAMを完全に不活性化できます。単一ノード阻害剤では、用量にかかわらず、それはできません。次のスライドをお願いします。こちらがパイプラインの概要です。

現在、2つの臨床試験でPIKTORを検討しています。子宮内膜がんを対象とするPIK-201は、現在第II相試験段階にあります。今年の年末に予定している結果の発表を楽しみにしています。PIK-101は、乳がんを対象にPIKTORを検討する第I-B相試験で、来年の年末に結果が発表される予定です。当社の科学面の共同創業者には、世界有数のがん生物学者や内分泌学者が名を連ねています。PI3K経路の発見者であるルー・キャンティ、シド・ムカジー博士、カレン・ヴースデン博士、スコット・ロウ博士などです。PIKTOR分子の由来は、世界を代表する医薬品化学者の一人であるケバン・ショカットに直接さかのぼります。次のスライドをお願いします。PI3キナーゼ／AKT／mTOR経路、すなわちPAM経路については、この場の皆さまには改めてご説明する必要はないでしょう。固形腫瘍の最大半数で、この経路に変化が見られます。PAMは細胞の増殖と分裂を調節します。また、糖代謝も調節します。この2つが組み合わさっているのは偶然ではありません。

がんは増殖の病気です。増殖にはエネルギーが必要です。PAMに変化が生じた腫瘍は、増殖シグナルと、そのための燃料を同時に得ます。次のスライドです。ここでは、がんにおけるPAMの変化がどれほど高頻度で見られるかをご覧いただけます。発生頻度の高さで見ると、子宮内膜がんが最も高く、PAMに変化が見られる割合は80%を超えています。乳がんが僅差で続きます。次のスライドです。この高い発生頻度を受け、PAMは創薬の優先対象となりました。一方で、複数の調節ループがあるため、PAMは薬剤で標的とするのが難しい経路の一つでもあります。そして、単一ノードの阻害を無効にするのが、まさにこうしたループです。一つのノードを阻害すると、経路は別のノードを上方制御して補います。モグラたたきのようなものです。これこそが、複数のノードを同時に標的とする理由です。まさにそれを実現するのがPIKTORです。次のスライドです。これが、何十年にもわたって創薬に携わる人々が直面してきた核心的な課題です。

現在では、α選択的PI3K阻害薬、変異選択的PI3K阻害薬、AKT阻害薬、単一ノードのmTOR阻害薬などが開発されていますが、いずれの単一ノード阻害薬もPAMを完全に無効化することはできません。単一ノード阻害薬の用量を増やせば経路の活性は抑えられますが、完全に遮断することはできません。そうした高用量では、高血糖や口内炎などの標的に対する毒性が急速に許容できない水準に達します。当社のアプローチは異なります。3つのノードで阻害薬を組み合わせ、それぞれをより低い薬理学的用量で投与します。各薬剤を単独で投与した場合よりも深く経路を抑制できる一方、どちらか一方の用量を最大化するよりも忍容性の高い曝露量に抑えられます。オリバーのプレゼンテーションでご覧いただくように、社内で得られたトランスレーショナルデータは、PIK-201で試験中の用量においてPAM経路が完全に遮断されることを示しています。次のスライドです。当社はこの複数ノードを標的とするアプローチをPIKTORと呼んでいます。PIKTORは、α選択的PI3K阻害薬のセラベリシブと、mTORC1およびmTORC2の両方を阻害するサパニセルチブを組み合わせたものです。

いずれも経口薬で、毎朝、食事とともに月曜日から水曜日まで服用し、その後は週の残りの期間、休薬します。この間欠投与も、持続的な曝露に伴う毒性を抑えながら経路を抑制する方法の一つです。次のスライドです。対象範囲という点では、複数ノードを標的とするアプローチにより、単一ノードのアプローチと比べて治療可能な領域が広がります。たとえば、下のグラフに示すように、PI3Kα選択的阻害剤や変異特異的阻害剤などの単一ノード阻害剤が標的にできるのは黄色の領域のみであり、固形腫瘍におけるPAM異常全体のごく一部に限られます。REVTORPYKが示したように、私たちは黄色と緑色の領域、さらにはそれを超える領域も標的にできます。先ほど述べたように、子宮内膜がんは、あらゆるがんの中でPAM異常の発生率が最も高いがんです。

しかし、ここでご覧いただけるように、子宮内膜がんにおけるPAM異常のうち、PIK3関連のみのものはごく一部です。つまり、子宮内膜がんのPAM異常の大半は、単一ノード阻害剤では対応できません。次のスライドです。PIKTORは、PAM経路を標的とする薬剤の研究を数十年にわたって続けてきた成果です。ルー氏、続いてマーカス氏が行った初期の研究では、特定の低炭水化物食が、PI3Kによるインスリン・フィードバックループへの影響を弱め、初期のPI3K阻害剤の有効性を高める可能性があることが見いだされました。当社は、2018年に『ネイチャー』誌に掲載されたこの先駆的な研究を基盤として設立されました。また、この研究をきっかけに独自のPI3K阻害剤を探すこととなり、2021年に武田薬品を通じてペトラ・ファーマからセラベリシブのライセンスを取得しました。その後、セラベリシブとmTOR阻害剤を併用することで、それまでの食事療法に基づく研究の効果の多くを再現できることが分かりました。これがフェースのマルチノード戦略の始まりでした。

その後、2023年にカリテラ・バイオサイエンシズからサパニセルチブのライセンスを取得し、現在のPIKTORにつながりました。次のスライドです。サパニセルチブとセラベリシブは、いずれも当初、UCSFのケバン・ショカット氏が開発し、その後、同氏が共同創業したインテリキンに移管されました。その後、インテリキンは武田薬品に買収されました。武田薬品は主に、この2剤を単剤療法として開発し、場合によってはフルベストラントまたはパクリタキセルとの併用も検討しました。武田薬品はその後、セラベリシブとサパニセルチブの併用についても一定の研究を行い、異なる用量や投与スケジュールを検証しました。この研究により、子宮内膜がんおよび乳がんを対象とする現在進行中のプログラムを構築するための強固な基盤が得られました。詳細は後ほどオリバーとデビーが説明します。次のスライドです。この表は、現在開発中の単一ノード阻害剤と比べたマルチノード阻害の利点について、これまでお話しした内容の多くをまとめたものです。

また、先ほど述べた、最近REVTORPYKの商品名で承認されたゲダトリシブとの比較も示しています。次のスライドです。マルチノードによるPAM阻害の有効性は実証されたと考えていますが、さらに改善できる方法がいくつかあると考えています。第一に、PIKTORは経口投与が可能で、週1回の点滴に比べて毎日服用する錠剤という利便性があります。第二に、これまでのところ、当社の安全性プロファイルは他の選択肢と比べて十分に忍容可能と考えられます。特に、高血糖と口内炎に注目しています。特に口内炎については、Cmaxに起因する事象だと考えており、ゲダトリシブの静脈内投与製剤に由来すると考えています。次のスライドで薬物動態（PK）について詳しく説明しますが、要点は、PIKTORは1週間あたり、ゲダトリシブよりもIC90を上回る時間が約2～3倍長いということです。

皆さんもご存じのとおり、がん領域の医薬品開発では一般に、IC90を上回る時間が長いほど、薬剤の有効性が高い傾向があります。デビーが後ほど、こうした安全性の違いについても詳しく説明します。次のスライドです。ここでは、当社の薬物動態（PK）について詳しく説明します。青い曲線はゲダトリシブです。皆さんに注目していただきたいのは、ゲダトリシブと比較して、当社のプロファイルはかなり類似しているという点です。ゲダトリシブは、PAM経路のパルス投与が実行可能であり、アルファ選択的および変異選択的PI3キナーゼ阻害剤で見られるような、PI3Kや経路上の他のノードを毎日不完全に阻害する場合と比べて、臨床的ベネフィットをもたらすことを示したと考えています。ただし、静脈内投与製剤であるゲダトリシブはCmaxがかなり高く、これが口内炎の増加につながっていると考えています。しかし全体として、両剤ともほぼ同じ時期にIC50に達します。

最後に、PIKTORは1週間あたり、ゲダトリシブよりもIC90を上回る時間が約2～3倍長い点にご注目ください。これが私の最後のスライドです。最も開発が進んでいる適応症である子宮内膜がんから始め、乳がん、さらにその先へと話を進めます。オリバーから、PK開発がPIKTORの子宮内膜がんにおける開発にとって、なぜ有利な基盤となっているのかをご説明します。続いてデビーが、今年後半に予定している、上場企業となってから初めての公表データを念頭に、これまでの臨床データをご紹介します。また、PIK-201が乳がんにおける現在進行中の開発に、なぜ有用な示唆をもたらすのかについても説明します。その前に、マーカスに引き継ぎ、PAM経路をマルチノードで阻害する根拠について詳しく説明してもらいます。

マーカスをご紹介します。彼は私の共同創業者であるだけでなく、NYUのホルマン内分泌・糖尿病・代謝部門を率いています。彼はルーの研究室で博士研究員を務めており、そこでこの研究が始まりました。また、内分泌学とPAM経路の生物学の両方に精通する数少ない専門家の一人であり、その組み合わせによって、今日ここで話をしてもらうのにふさわしい独自の視点を持っています。ありがとう、マーカス。それでは、お願いします。