シオナ・セラピューティクス 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

はい、私たちにとっての意味も含めてお聞かせください。また、注目すべき今後のマイルストーンについてもお話しいただき、その後、質疑応答に移りたいと思います。

承知しました。まず、ヤティン、いつもお招きいただきありがとうございます。皆さん、そしてグッゲンハイムの皆さんとご一緒できてうれしいです。会場の皆さんにもお会いできて光栄です。私はCEOのマイク・クルーナンです。ヤティンから紹介があったとおり、まず会社について簡単にご説明し、その後、質疑応答に入りたいと思います。背景として、皆さんもご存じのとおり、シオンナは嚢胞性線維症に注力しています。私たちはNBD1における、非常に異なる独自のメカニズムを標的としています。このメカニズムによって、CFにおける差別化された有効性と新たな可能性が切り開かれ、患者さんのCFTR機能を完全に正常な状態まで回復させられる可能性があると考えています。これが一貫して私たちの注力領域です。NBD1には、その可能性を示す非常に確かな背景があります。失礼しました。複数の選択肢からなる当社のポートフォリオを通じて、今後、患者さんにとって非常に独自性があり意義深いものを提供できると考えています。

ヤティンが述べたように、今年を振り返ると、8月にPreciSION CFの結果を発表しましたが、非常に残念な結果でした。この試験では良好な結果を期待していました。試験開始前から多くの情報を得ており、NBD1とTrikaftaとの併用に確信を持っていました。そのため、追加試験として開始しましたが、データは良好な結果を示しませんでした。しかし、時間をかけてデータを詳しく検討し、事後解析を行った結果、PreciSIONで何が起きたのかについて、強い根拠と理解が得られたと考えています。これによって、NBD1に対する当社の考えや確信が変わることはありませんでした。

NBD1の差別化要因と、今後の可能性について、当社は依然として強い確信を持っています。特に今後は、2剤併用に注力します。NBD1資産であるSION-451とTMD1資産であるSION-2222を併用する2剤併用療法について、来年第1四半期に概念実証試験を開始する予定です。PreciSIONからは多くの学びがありました。試験で期待した結果が得られなかった理由については、今日少し詳しくお話しできると思います。また、そうした学びを活かして、来年第1四半期に開始する2剤併用療法の次の第II相概念実証試験を設計しています。この試験によって、非常に有利な立場に立てると考えています。申し上げたとおり、NBD1に関する基本的な仮説に変わりはありません。

PreciSIONで何が起きたのかについて、当社の大まかな見解を申し上げます。試験開始時の仮説は、NBD1安定化剤であるSION-719を追加することで、Trikaftaとの併用において大きな相乗効果が得られるというものでした。しかし、結果を確認すると、実際には相乗効果とは逆の作用が起きていると考えられる結果が見られました。SION-719とTrikaftaを併用した際、薬物動態（PK）面と生物学的な面の両方で、試験開始時の予想とは大きく異なることが起きていました。しかし、そこから学び、評価を行いました。繰り返しになりますが、今後の2剤併用療法では状況が大きく異なると考えており、NBD1に関する仮説は依然として揺らいでいません。この次の試験を実施して軌道に戻り、NBD1に対する確信を取り戻すことができれば、それは当初から当社が優先してきた道筋です。

ヤティン、初期の頃にお話ししたことを覚えていらっしゃると思いますが、2剤併用戦略は常に当社が最も望ましいと考えていた戦略でした。NBD1を有することで、バーテックスの3剤併用薬と直接競合できると考えていました。それは非常に独自性があり、差別化されたものでした。当社が2剤で実現できる効果は、3剤併用療法と少なくとも同等、あるいはそれ以上になると考えています。これが今後の当社の方針です。今日、さらに詳しくお話しできると思います。改めて、PreciSIONの結果には失望しましたが、そこから多くを学びました。来四半期にSION-451と2222の2剤併用療法を開始し、シオンナの次の段階に進むことを楽しみにしています。

はい、私からお答えし、シャーロットにも補足してもらいます。ヤティンさんが挙げられた点の一つについてですが、PreciSION試験で得られた知見の一つは、患者さんがTrikaftaのみを服用している期間を設け、そのときのPKを測定し、Trikafta単独での状態を確認したことです。その後、TrikaftaとSION-719を併用する期間がありました。試験で観察されたのは、患者さんがSION-719とTrikaftaを併用しているとき、4剤併用でのTrikaftaの曝露量が、Trikafta単独の場合と比べて平均で25%-30%低かったということです。

この4剤の間で何らかの相互作用が生じ、Trikaftaの曝露量が低下しました。これは私たちの予想とは大きく異なるもので、先ほどお話しした、予想していた相乗効果とは逆の作用があったという点に関わっています。なぜそうなったのか、また、PreciSION試験の開始前に実施したDDI試験とどう違ったのかについては、シャーロットから少し説明してもらいます。この点について、CYP3A4が関係しているのではないかと考える方もいるようです。どのような相互作用が起きているのでしょうか。その点について、シャーロットから説明してもらいます。

はい。この試験に入る前から、CYP3A4経路に基づく明らかなPK相互作用の可能性が一つあることは、もちろん認識していました。そこで、その要因に対処するため、事前にミダゾラムを用いたDDI試験を実施していました。試験開始前の時点では、それが相互作用の大きな要因になるとは予想しておらず、実際にもそうはなりませんでした。要するに、私たちは、得られたエビデンスに基づき、複雑な相互作用があったと考えています。率直に言えば、何が起きたのか、なぜ起きたのかを正確に解明するには、博士論文が書けるほどかもしれません。しかし、私たちが実際に行ったように、4剤をヒトで併用して初めて確認できる複雑な相互作用があり、それは好ましいものでも、有益なものでもありませんでした。

具体的に何が起きたのかは複雑で、患者さんによって多少異なっていた可能性もあるようです。しかし、それは私たちの助けにはならず、期待していたような、SION-719を追加する前の安定したTrikaftaのベースラインも得られませんでした。これが、この4剤併用療法を今後進めない理由の一つです。

はい。繰り返しになりますが、私たちが観察したPK相互作用は有益なものではなく、複雑なものでした。この点を明確にしておくと、SION-451と222を併用し、健康なボランティアでPKを評価しています。そのため、この2剤が今後どのように作用するかは正確に把握できており、4剤併用で見られたようなことは確認されていません。したがって、PKの観点からは、今後に向けて非常に良好な状況にあります。ご指摘の内容は、私たちが逆相乗作用のように見えると考えている3つ目のカテゴリーに当たり、生物学的なレベルでのものです。