ファースト・トラックス・バイオセラピューティクス Study result

セリアック病を対象としたコホート1のANB033速報データは、当社の期待を上回りました。冒頭の挨拶の後、最高医学責任者（CMO）のポール・リズル博士が、試験結果を詳しくご説明します。その後、質疑応答に移る前に、今後のステップについてお話しします。本プレゼンテーションには将来予想に関する記述が含まれています。ファースト・トラックスは、治療を必要とする患者さんに向けて、自己免疫性炎症性疾患の治療方法を根本から変える、差別化された治療法の開発に注力しています。現在、当社が注力しているのはANB033です。これは、当社の研究チームが発見した、強力な皮下投与型CD122拮抗薬です。本プログラムは、消化器領域、皮膚科領域、さらには幅広い自己免疫疾患において、真のパイプラインおよび製品としての可能性を有しています。最初の適応症として、セリアック病の治療を開発しています。セリアック病は、より有効な治療法が確立されていない自己免疫疾患の中で、最も患者数が多い疾患です。

これは、米国で2 million人を超える成人が罹患している、重篤な慢性免疫介在性疾患です。現在、セリアック病を対象とする第I-B相試験を2つの独立したコホートで実施しているほか、好酸球性食道炎（EoE）と呼ばれる別の消化器関連疾患を対象とした試験も進めています。現在、セリアック病を対象とした第1コホートのトップライン結果を公表することに注力しています。このコホートではグルテン負荷試験を実施しました。プラセボ対照グルテン負荷試験の基本的な目的は、プラセボと比べて、実薬群で組織学的損傷の発生と症状の出現を抑制できることを示すことです。しかし、最も望ましい結果は、薬剤群の患者において、両方の指標で保護効果が認められることです。つまり、組織学的損傷が追加で生じたとしても、臨床的に意味のあるとされる閾値を下回り、同時に症状の増加も抑制されることです。概括すると、ANB033はこれらの目標をすべて達成しました。

私たちの知る限り、ANB033はグルテン負荷試験において、グルテンによって誘発される腸管損傷と症状の両方に対し、統計学的に有意で臨床的にも意味のある保護効果を示した初の治療薬です。重要な点として、ANB033の安全性プロファイルは良好で、忍容性も良好でした。このデータセットは説得力があり、他剤との差別化につながるもので、IL-15とIL-2の両方のシグナル伝達を阻害する潜在的な優位性を裏付けるものと考えています。それでは、結果の詳細について説明してもらうため、ポールに引き継ぎます。

ありがとうございます、ダン。まず、ANB033の作用機序について簡単にご説明します。CD122は、IL-15とIL-2の両サイトカインのシグナル伝達に必要な受容体複合体のβサブユニットです。CD122を介したこれらのサイトカインのシグナル伝達異常は、病原性CD8陽性T細胞、CD4陽性T細胞、NK細胞の生存と増殖に不可欠な役割を果たします。これらの細胞は、セリアック病をはじめとする多くの免疫介在性疾患において、炎症の開始と維持の中核を担っています。ANB033は、両サイトカインの受容体複合体を介したシグナル伝達を阻害する、開発中の高親和性CD122アンタゴニストです。その結果、下流のシグナル伝達経路がもたらす炎症促進作用を抑制し、炎症とその下流の影響を軽減することを目指しています。ANB033は、適応免疫応答において、IL-15による炎症とIL-2を介したT細胞増殖の両方を同時に抑制する二重の作用機序を有しており、IL-15のみを標的とする治療法とは異なります。

ANB033による二つの経路の阻害は、IL-2とIL-15の両方が過剰に産生される疾患であるセリアック病において、特に重要です。この図に示されているように、グルテンがグルテン応答性CD4 T細胞に提示されることで、Th1細胞を起点とする一連の免疫活性化反応が引き起こされます。金色の枠で示すように、腸管固有層におけるIL-2シグナル伝達を阻害するANB033の作用は、上流のCD4 T細胞応答とT細胞増殖を抑制し、さらに重要な点として、インターフェロンによるIL-15発現の増幅を抑えます。炎症への影響に加えて、IL-2はグルテン摂取に伴う消化器症状とも関連しており、IL-15阻害薬と比べてANB033が症状をより差別化された形で改善する可能性を裏付けています。オリーブ色の枠は、下流におけるIL-15の役割を示しています。IL-15はIELの増殖を直接誘導し、その結果、上皮バリアの破壊につながります。

CD122陽性IELはIL-15に対する感受性が非常に高く、ANB033はこれらの細胞が腸管固有層で下流の組織損傷を引き起こすのを阻害します。その結果、ANB033はこれら2つのサイトカインを二重に阻害することで、腸管損傷と症状を引き起こす、グルテンに対する上流の免疫応答と下流の炎症反応の両方に対処します。続いて、セリアック病におけるANB033の臨床的根拠についてご説明します。健康なボランティア80人を対象とした第1a相試験では、ANB033は忍容性が良好で、すべての用量で安全性に関する懸念は認められませんでした。皮下投与後のANB033の半減期は最長3週間であり、これにより利便性の高い投与プロファイルで第1b相試験を開始でき、将来的には投与間隔を延長した投与レジメンを検討することも可能になりました。緑色で示した用量は、試験した皮下投与量のうち最も低い用量です。

単回投与後、標的への高い結合を確認しました。CD122陽性CD8 T細胞は74%、CD122陽性NK細胞は98%減少した一方、プラセボでは実質的に変化がありませんでした。関連するPDバイオマーカーでは用量反応が認められました。また、セリアック病試験の第1b相用量については、標的である消化管組織のCD8 T細胞サブセットにおいてIC90を上回る効果が得られるようモデル化しました。続いて、セリアック病を対象とする第1b相試験についてご説明します。本試験は2つの独立したコホートで構成されています。コホート1では、ベースライン時の内視鏡検査における絨毛高／陰窩深比が2を超える患者を登録しました。これは、粘膜損傷が比較的軽度であることを示しています。投与負荷期間の後、これらの患者に強いグルテン負荷を行い、ANB033がさらなる粘膜損傷を予防できることを示しました。主要解析時点である第6週に2回目の内視鏡検査を実施しました。

2つ目のコホートでは、ベースライン時の組織学的損傷および症状の重症度が幅広い患者を登録しており、12週間にわたって評価します。ベースライン時により重度の損傷が認められたこれらの患者には、グルテン負荷を行いませんでした。このコホートでは、ANB033が粘膜治癒に有益な効果を示せるかを評価します。念のため申し上げますと、このグローバルなプラセボ対照試験では、米国、英国、西欧、オーストラリア、ニュージーランドの参加者を登録しました。コホート1について、さらに詳しく見ていきましょう。評価した32人の患者は、ANB033群17人、プラセボ群15人にほぼ1対1の割合で無作為に割り付けられ、投与とグルテン負荷を完了しました。参加者には、第0週、第2週、第4週にANB033またはプラセボを皮下投与し、計3回の負荷投与を行いました。その後、14日間のグルテン負荷を完了し、1日あたり合計6 gramsのグルテンを摂取しました。これは、パン約2枚分に相当します。

主要解析は第6週に実施し、安全性と忍容性を評価するとともに、Vh:Cd比のベースラインからの変化、IEL密度の変化、VCIEL複合スケールなど、主要な組織学的指標を評価しました。また、症状の頻度と重症度を毎日記録しました。ベースライン特性がANB033群とプラセボ群で均衡している患者を登録しました。両群全体のベースライン時のVh:Cd比は2.75で、グルテン負荷試験に登録される患者集団として典型的な値でした。それでは、結果を見ていきましょう。Vh:Cd比は、腸管の構造と損傷を示す客観的かつ臨床的に重要な組織学的指標です。最も病変の強い内視鏡所見の部位にあたる十二指腸から生検を採取し、中央判定を担当する専門病理医が評価しました。第6週の主要解析で、ANB033はプラセボと比べ、Vh:Cd比において統計学的に有意な組織学的ベネフィットを示しました。ベースラインからの平均変化は、ANB033群で-0.17、プラセボ群で-0.66でした。

プラセボ群におけるVh:Cd比の低下で示された粘膜損傷の程度は顕著であり、有効な14日間のグルテン負荷で予想される結果を示すものでした。ANB033群では、プラセボ群と比べてVh:Cd比の低下が顕著な75%抑制され、その結果、プラセボ調整後の差は臨床的に意義のある0.49となり、P値0.009で統計学的に有意でした。重要な点として、ANB033群では粘膜の組織像が維持されました。Vh:Cd比の変化は0.17にとどまり、臨床的に意義があるとされる約0.25の閾値を下回りました。左側に示したIEL密度を見てみましょう。これは予想を上回る結果でした。ANB033は、強いグルテン負荷にもかかわらず、上皮内リンパ球（IEL）の増加を防いだだけでなく、IEL密度を低下させました。念のため申し上げると、IELの異常な増加はセリアック病の特徴であり、組織損傷を引き起こします。

第6週におけるIELのベースラインからの平均変化は、ANB033群では1.2の減少だった一方、プラセボ群では18.8の増加となり、プラセボ調整後の差は合計20でした。この結果は、P値0.001未満で統計学的に有意でした。VCIEL複合指標は、Vh:CdとIELを組み合わせ、単一の統合尺度としたものです。VCIELでは、ANB033群はプラセボ調整後の差3.33を達成し、この差は統計学的に有意でした。これらを総合すると、絨毛構造が維持され、組織損傷を引き起こす免疫細胞の反応が抑制されたことを示しています。組織学的所見は、全体像の一部にすぎません。患者さんがどのように感じ、日常生活を送れるかも同じくらい重要です。参加者には、セリアック病症状日誌（CDSD）を記入してもらいました。CDSDは、腹痛、膨満感、吐き気、下痢、疲労感というセリアック病の主な5つの症状の頻度と重症度を評価する、妥当性が確認された患者報告アウトカム指標です。

プラセボ群では症状が大幅に増加しました。これは、強いグルテン負荷中に予想される状況と一致しています。ANB033による治療は、負荷期間全体を通じて、これらの症状の増加を防ぎました。実用的な観点から言えば、セリアック病患者はグルテンに曝露すると、症状の負担を軽減しようとして薬を服用することが多いことも知られています。実際、プラセボ群では患者の47%が消化器症状の管理のために許可された薬剤を服用したと報告した一方、ANB033群で治療中に併用薬を服用した患者はわずか6%でした。プラセボ群の患者の多くがこうした薬剤を服用していたにもかかわらず、ANB033群とプラセボ群の症状スコアの変化には臨床的に意義のある差が認められ、第1日から第7日まで統計学的にも有意でした。これは注目すべき結果です。

さらに、中等度から重度の症状にも効果が及び、第1日から第12日まで、ANB033群ではプラセボ群と比べて症状が有意に少なくなりました。次に安全性についてです。ご覧のとおり、ANB033投与患者では、治療に関連する重篤な有害事象も、治療中止に至った有害事象もありませんでした。中等度の有害事象は、プラセボ群に比べてANB033群で数値上少なくなりました。一方、試験中のプラセボ群の患者に起きたことも注目に値します。プラセボ群では、消化器系有害事象の報告率が著しく上昇しました。これはグルテン負荷と相関しており、患者が自己申告した症状データに加え、併用薬の使用増加をさらに裏付けるものです。総じて、これまでにANB033で認められた良好な安全性および忍容性プロファイルは、免疫介在性疾患に対する長期使用を想定した開発中の治療薬として、特に心強いものです。ダン、ここからはお願いします。