バイオミア・フュージョン Study result

ありがとうございます、オペレーターの方。皆様、本日のカンファレンスコールへようこそ。本日は、当社がメニン阻害薬イコバメニブと並行して開発している、開発中の経口低分子GLP-1受容体作動薬BMF-650を評価する第I-B相複数用量漸増試験のトップライン結果についてご説明します。始める前に、本日の説明には将来予想に関する記述が含まれていることを、皆様にあらためてお知らせします。実際の結果が異なる可能性のあるリスクと不確実性について詳しくは、プレゼンテーションのスライド2および当社のSEC提出書類をご覧ください。経口GLP-1療法の開発は大きく進展しています。この分野では、複数の開発プログラムにより、経口インクレチン療法が臨床的に意義のある体重減少と血糖コントロールの改善をもたらし得ることが示されています。一方で、このカテゴリーでは、引き続き実用面での課題に直面しています。意義のある有効性をもたらすことを意図した水準まで曝露量を高めると、消化器系の忍容性がしばしば制約要因になります。

この課題は説明するのは簡単ですが、解決は容易ではありませんでした。例えば、GLP-1ベースの治療を開始した過体重または肥満の成人125,000人超を対象とした2025年の実臨床研究では、65%が1年以内に治療を中止しました。これまでのところ、経口薬の開発プログラムで、強力な臨床効果を意義のある累積的な消化器系の負担から完全に切り離せることが決定的に示された例はありません。各開発プログラムで最も一貫して採用されてきた対応は、曝露量を調整・管理することです。具体的には、開始用量を低くする、増量を緩やかにする、中間用量の段階を追加する、患者が維持用量の曝露に達するまでの期間を長くするといった方法があります。しかし、BMF-650は異なる設計思想に基づいて開発されました。体重減少と消化器系の忍容性を切り離し、患者が治療を継続できるようにすることを目指して設計されました。それでは、ここで電話会議をソーステンに引き継ぎます。ソーステンは当社の研究責任者であり、BMF-650開発プログラムのリーダーです。

開発開始以来、このプログラムを統括しており、設計の根拠と、明らかになりつつあるBMF-650の特性を初めて裏付けた初期の非臨床試験結果について説明します。ソーステン、お願いします。ありがとうございます、ラムセス。まず、当社の研究にとって重要な科学的参照点となったオルフォルグリプロンについてお話しします。

オルフォルグリプロンにより、強力な作用を持つ経口投与可能な非ペプチド性低分子がGLP-1受容体を活性化し、意義のある臨床効果をもたらし得ることが示されました。私たちは、このプログラムの厳密さと成功、そしてそこから得られた知見を高く評価しています。ここで、BMF-650の中心的な開発目標についてお話しします。スライド8のタイトルに示されているとおり、経口GLP-1受容体作動薬の領域において、消化器系の副作用と体重減少を切り離せる可能性です。経口GLP-1受容体作動薬が成功するには、経口投与の利便性を実現しつつ、この薬剤クラスの限界の一部に対処する必要があります。BMF-650では、消化器系の忍容性を高めることを目指し、消化管における急性のGLP-1受容体作動を抑えるよう、分子を特別に設計しました。

これが成功すれば、漸増の段階を減らし、理想的には1段階だけにできる可能性があり、最終的には慢性治療の継続率向上につながると考えています。スライド9では、この仮説の背景にある分子設計をご説明します。BMF-650は選択的かつバイアス型のGLP-1受容体作動薬であり、当社のカウンタースクリーニング試験ではオフターゲットに関する懸念は確認されていません。重要な点として、BMF-650の作動薬としての力価は、オルフォルグリプロンより約26倍低くなっています。この力価の低さは意図的な設計要素であり、消化管における急性のGLP-1受容体活性化を抑えるという当社の仮説の一部です。スライド10では、バイオアベイラビリティという設計のもう一つの側面を示しています。サルとラットの両方を用いた非臨床薬物動態試験において、BMF-650は経口投与後に高く、持続的な曝露を示しました。重要な点として、これらの試験ではバイオアベイラビリティがオルフォルグリプロンより約2-3倍高くなっていました。概念的には、その設計は非常に明快です。受容体に対する力価を低くする一方で、全身曝露を高く、持続的に保つということです。

非臨床PKの結果から、この仮説をヒトで検証する自信が得られました。ヒトでのPKデータは、この後の臨床試験のセクションでご覧いただけます。ただし、臨床試験に入る前に、このプロファイルが意味のある体重減少につながるかどうかを確認したいと考えました。そこで、肥満のカニクイザルを対象に、BMF-650を1日1回経口投与して評価しました。スライド11に示すとおり、用量依存的に約12%および15%の有意な体重減少が認められました。異なる投与群の動物間で反応は一貫しており、試験終了に近づくにつれて反応が弱まる様子も認められませんでした。重要な点として、漸増投与を行わなかったにもかかわらず、嘔吐の発生は比較的限られていました。スライド12では、これらの非臨床での知見をまとめ、設計の3つの重要な要素をご説明します。

第一に、BMF-650は比較的高用量の経口投与を用いており、消化管内の局所的な濃度ピークを抑え、より広い腸管表面と時間帯にわたる吸収を促すことを意図して、腸管のより広い範囲で吸収されるよう設計されています。第二に、BMF-650は非臨床試験で、高い経口バイオアベイラビリティと低いばらつきを示しました。これにより、ヒトでも一貫性のある予測可能な曝露が得られると仮説を立てました。第三に、BMF-650は全身曝露が緩やかに上昇し、ピーク・トラフ比が比較的低くなるよう設計されており、投与間隔を通じてより均一な曝露プロファイルを実現します。これらを総合すると、これが臨床試験に入る際の設計仮説でした。受容体の急激な活性化を抑え、全身曝露を持続させることで、消化管の忍容性を改善しながら、意味のある体重減少効果を得られる可能性があります。私たちは、目指す違いを「バーナーとラジエーター」に例えることがあります。

生物学的シグナルを集中的に強く伝えるのではなく、より緩やかかつ持続的に伝えるという違いです。こうした背景を踏まえ、次に第I相臨床試験のデータを見て、BMF-650がヒトでどのような挙動を示したかをご説明します。それでは、BMF-650プログラムを支援する当社の科学諮問委員会を率いるフアン・パブロ・フリアス博士に進行を引き継ぎます。フアン・パブロは、糖尿病、肥満、代謝性疾患の分野で広く認められた臨床研究者であり、インクレチンを基盤とする治療法の評価に豊富な経験を持っています。フアン・パブロ、お願いします。

ありがとうございます、トルステン。本日は、BMF-650の第I相試験の速報結果をご説明します。4つの項目に焦点を当ててご説明します。試験デザイン、体重減少、安全性と忍容性、薬物動態です。その後、プログラムの今後の進展に向けて、今回の知見が何を裏付けると考えているかを簡潔にまとめます。まず、スライド14の試験デザインからご説明します。本試験は、過体重または肥満の参加者を対象とした、無作為化、二重盲検、プラセボ対照の第I相試験でした。第1部では、主に安全性、忍容性、薬物動態、薬力学、ならびに食事の影響を評価するため、BMF-650の単回漸増投与を実施しました。第2部は、28日間の反復漸増投与試験でした。このパートは主に、有害事象、バイタルサイン、QTcF間隔などの心電図指標、安全性検査値を含む、忍容性に関する共同主要評価項目を評価するよう設計されました。副次評価項目には、試験終了時の体重変化率と薬物動態指標が含まれていました。

当初、実薬投与の4つの用量コホートと、それぞれに対応するプラセボ参加者を組み入れました。コホートごとに投与レジメンの用量を増やしました。最初の4つのコホートでは、異なる週次の用量漸増スケジュールを評価しました。それでは、スライド15のベースライン特性に移ります。全体として、BMF-650群とプラセボ統合群の間で、人口統計学的特性およびベースライン特性はおおむね均衡していました。平均BMIは、実薬群で約34、プラセボ統合群で約36でした。ベースライン時の平均体重は、実薬群で約100キログラム、プラセボ統合群で110キログラムでした。各コホートには実薬投与参加者8人とプラセボ参加者2人が含まれ、最初の4つのコホートでは、BMF-650の投与を受けた実薬参加者は合計32人、プラセボ統合群の参加者は8人でした。スライド16の臨床活性の結果に移ります。この解析では、コホート1から4における各週の投与間隔中の追加的な体重変化を検討しています。

その結果、29日目までにBMF-650の4つの投与コホートすべてで体重減少が認められた一方、プラセボ統合群では実質的な変化はありませんでした。平均体重減少率は1.5%から3.2%の範囲で、主要な副次評価項目において、コホート3が3.2%と最も大きな平均減少を示しました。少数のコホートを対象とした短期間の第I相試験データではありますが、実薬投与コホート全体で一貫して体重減少が認められたことは、BMF-650の臨床活性を示す初期の有望なエビデンスです。次のスライドに示すように、最初の4つのコホートでは、週次投与の16回の観察のうち14回でさらなる週次の体重減少が見られ、週次の体重減少幅は、概して投与量が多いほど大きくなりました。これらのコホートでは、1日1回200ミリグラム以上の用量で、平均週次体重減少量は約1キログラムでした。

コホート4では、予想外に初週に体重の増加が認められました。薬物動態データを詳しく確認したところ、一部の参加者が試験薬を一貫して服用していなかった可能性が懸念されました。そこで、服薬遵守を確実にするため、参加者を施設内に滞在させる形でコホート5を開始しました。また、この追加コホートでは、より簡便な漸増投与スケジュールも評価しました。1日1回200ミリグラムから開始し、1週間後に1日1回400ミリグラムに増量して、残りの3週間投与しました。この時点では、安全性に関する所見は限られており、特に、先行するコホートでは消化器系有害事象の明確な増加は認められていませんでした。続いて、スライド20に示す追加コホート5の結果をご説明します。施設内滞在により安全性と忍容性を詳細に評価できましたが、食行動にも影響を及ぼしたようです。参加者全員に、1日あたり2,100カロリーを提供しました。

プラセボ群の2名は、提供された食事の約33%を摂取しており、食事の選択に敏感だった可能性があります。この2名にも実薬群の参加者と同程度の体重減少が認められたため、施設内滞在下での体重減少の解釈は複雑になります。BMF-650を投与されたコホート5の参加者は、週あたり平均約1.55キログラム、4週間で合計6.2キログラム、または6.1%の体重減少を示し、投与期間を通じて減少幅の減弱は認められませんでした。コホート5は規模が小さく、プラセボ群の2名は実薬群の参加者より摂取量が少なかったため、このコホートの結果は慎重に解釈する必要があります。そのため、コホート5は探索的な解析と位置づけ、データセット全体で見られた用量反応パターン、薬物動態所見、および忍容性プロファイルと併せて評価しています。これらの所見を総合すると、臨床的に意味のある薬理活性の可能性が裏付けられます。続いて、スライド21の安全性と忍容性についてご説明します。