ACイミューン Study result

こんにちは。本日の電話会議にご参加の皆様を心より歓迎します。本日は、VacSYn第II相試験パート1の結果について、18か月の投与期間と6か月の安全性フォローアップの両方を含めてご説明します。本日は、ACイミューンの取締役会会長兼暫定CEOであるマーティン・ツーゲル博士、開発担当エグゼクティブ・バイス・プレジデントのギュンター・スタッフラー博士、臨床チームのシニア神経内科医であるカーステン・スコット博士、そしてオーストリアのインスブルック医科大学名誉神経学教授のヴェルナー・ペーヴェ教授からお話しします。本日の電話会議では、プレゼンテーションと用意した説明の後、質疑応答を開始します。プレゼンテーションに入る前に、将来予想に関する当社の免責事項について、まず皆様にお知らせします。それでは、マーティンにコメントを引き継ぎたいと思います。どうぞお話しください。ゲイリー、ありがとうございます。本日のウェブカンファレンスにご参加いただき、歓迎申し上げます。

まず、当社について簡単にご紹介します。ご存じのとおり、ACイミューンはこの分野で20年にわたり事業を展開しており、神経変性疾患を引き起こす主要な病理学的ミスフォールドタンパク質と経路を標的としています。当社はこの分野で豊富な専門知識を有しており、特にアルツハイマー病領域で構築してきた強固な提携関係からも、それがお分かりいただけると思います。当社のアルツハイマー病治療薬候補はすべて、ヤンセン、J&J、武田薬品工業、イーライリリーにライセンス供与しています。この提携により、当社は多額の非希薄化資金に加え、将来的なマイルストーン収入を受け取ることができました。本日お話ししたいのは、当社の主要プログラムです。これはACI-7104.056という化合物で、数年前にアフィリスから前身製剤のライセンスを取得しました。この化合物は、当社の他のアルツハイマー病治療薬候補とは異なり、パーキンソン病を標的としています。次のスライドに進んでください。

次のスライドでは、当社のパイプラインの概要をご覧いただけます。ご覧のとおり、当社のアルツハイマー病に対する2つの能動免疫療法プログラムはファストトラック指定を受けています。また今年、7104パーキンソン病αシヌクレイン・プログラムについてもファストトラック指定を受けました。また、当社には第I相試験を終えた段階にあるNLRP3プログラムもあります。その他に標的としているのは、イーライリリーと提携しているタウであり、今年も改めてこの提携を強化しました。それでは、当社が本日より詳しくご説明する7104プログラムに移ります。本日のプレゼンテーションでご注目いただきたい重要な点は、当社がこの化合物のライセンスを取得した後、製剤を変更したことです。

新しい製剤に基づき、第II相試験をパート1から開始しました。そこでの主な目的は、安全性と免疫原性を示すことに加え、それに関連するその他の重要なシグナルを探ることでした。34例を対象としたこの小規模試験では、25例にACI-7104.056を、9例にプラセボを投与し、2年間にわたって試験を行いました。主要評価項目は安全性と忍容性であり、これらの主要評価項目を達成しました。また、標的抗原であるPD-L1に対する有意な抗体が、3回の免疫接種後の時点ですでに全患者の100%で産生されました。この試験で当社にとって重要だった点、そして治療にとっても極めて重要だった点は、脳脊髄液中に抗体が強固に移行していることを確認できたことです。これは治療効果に不可欠です。最後になりますが、探索的な相関関係についても検討しました。

ただし、この疾患では効果を統計的に有意な形で真に確認するには、より多くの患者が必要であるため、34例で実施した本試験では探索的な評価にとどまります。しかし、抗体濃度と疾患活動性との関連を示唆する傾向が確認されました。それでは、開発の背景についても詳しく説明するギュンターに引き継ぎたいと思います。

ありがとうございます、マーティン。それでは次のスライドで、パーキンソン病について簡単にご紹介します。パーキンソン病は、アルツハイマー病に次いで2番目に多い神経変性疾患です。パーキンソン病は最も一般的な神経変性運動疾患であり、現在、最も急速に増加している神経疾患です。65歳超の人口の約1%が罹患しています。症例の大半は、いわゆる特発性症例です。これは原因が不明であることを意味し、遺伝子変異に起因すると考えられる症例は約5%-10%にすぎません。細胞レベルで見ると、パーキンソン病は、いわゆるドパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とします。そして、このニューロンの喪失によって、左側に記載されている振戦、固縮、寡動をはじめとするすべての症状が引き起こされます。重要な点として、このニューロンの喪失には、右側に示されている、いわゆるレビー小体と呼ばれる病理学的封入体の形成が伴います。

これらのレビー小体の主成分は、α-シヌクレインというタンパク質です。現在得られているエビデンスからは、α-シヌクレイン病理が脳領域間で拡散し、疾患の進行に寄与する可能性が明確に示されています。これは右下の図に基本的に示されています。次のスライドでは、健康な状態におけるα-シヌクレインの存在の仕方を示した図をご覧いただけます。通常、α-シヌクレインは単量体として存在します。その理由はまだ十分に解明されていませんが、α-シヌクレインはミスフォールドし、凝集することがあります。そして、これらの凝集体はニューロンにとって毒性を持ち、細胞外空間へ流出し、隣接する細胞へ拡散する可能性があります。このα-シヌクレインのシーディングと拡散が、疾患を引き起こす潜在的な要因です。したがって、この凝集したα-シヌクレインの取り込みと伝播を阻害することで、その下流にある神経変性を抑制し、疾患の進行を遅らせることが期待されるのは、非常に明白だと思います。

これは、α-シヌクレイン、あるいはα-シヌクレインの凝集体を標的とすることで、疾患修飾療法を開発できる可能性があることも意味します。これはもちろん、パーキンソン病における大きなアンメットニーズです。まさにそれが、ACI-7104の開発によって私たちが目指している、あるいは目指したことです。ACI-7104は、α-シヌクレインの凝集体に特異的に結合する抗体反応を誘導するよう設計されています。誘導された抗体の反応性を、次のスライドでご覧いただきます。ここに示されているデータは、マーティンが先ほど述べた前身製剤でACI-7104ペプチドを評価した第I相試験のものです。ここから、抗体が凝集したα-シヌクレインに対して高い特異性を示すことが明確にお分かりいただけます。左側に示されているデータは、いわゆる表面プラズモン共鳴（SPR）分析から得られたものです。

SPRによって、抗体と標的との相互作用を速度論的に評価できます。つまり、シグナルの上昇は抗体が標的に結合していることを示し、時間の経過に伴ってシグナルが維持されることは、抗体と標的との相互作用が安定していることを示します。つまり、この複合体の安定性を示しているということです。左上の図からお分かりいただけるように、7104ペプチドによって誘導された抗体は、α-シヌクレインの凝集体に結合するだけでなく、これらの複合体は非常に安定しています。一方、下の図は、α-シヌクレインの単量体に対する反応性がないことを示しています。

さらに、右側に示されているように、誘導された抗体は、in vitroで凝集したα-シヌクレインに結合するだけでなく、死後のPD脳におけるレビー小体病変にも結合します。これは、7104誘導抗体が脳に到達した場合、標的臓器で標的に結合する可能性があることも示しています。では、次のスライドに移ります。ワクチンパート1試験では、先ほどマーティンからも説明があったように、最適化された製剤を評価しました。これは、抗原ペプチド配列であるPD01配列を、別のキャリアタンパク質、現在はCRM197に結合させたものです。CRM197を使用する利点は、このタンパク質、すなわちキャリアタンパク質が高い免疫原性を持つことが示されており、規制当局に広く受け入れられているほか、確立された安全性プロファイルを備え、さらに、例えばスケールアップや分析試験など、製造面でも利点があることです。

重要なのは、前臨床段階で、最適化された製剤によって誘導された抗体の反応性が旧製剤と同一であることを示すために、多くの広範な試験を実施したことです。つまり、これらの抗体は高い特異性をもって凝集体に結合します。したがって、誘導された抗体の特異性と品質は維持されたまま、抗体価は上昇しています。これは前臨床段階で広範に示されています。ワクチン試験のパート1の目的は、この最適化された製剤の臨床上の安全性、安全性および忍容性を実証するとともに、改良された製剤の免疫原性を評価することでした。では、次のスライドに移ります。ワクチン試験は、プラセボ対照のバイオマーカー第II相試験で、2つのパートに分かれています。

合計で34例が3対1の比率で登録され、最終的に25例が実薬群に、9例がプラセボ群に無作為に割り付けられました。本試験は18カ月間の治療期間で構成され、主な目的は安全性と免疫原性を示す、または証明することでした。もちろん、α-シヌクレイン濃度、バイオマーカー解析、臨床評価などの探索的評価項目も含まれています。18カ月間の治療期間の終了後には、6カ月間の安全性フォローアップ期間を設けました。本日お示しするデータは、34例すべての被験者から得られたものです。これまでお示ししていたデータには被験者の3分の2しか含まれていませんでしたが、現在はデータセットが完成し、全被験者のデータを共有できます。次のスライドに移ります。ここでは主要評価項目の結果をご覧いただけます。

主要評価項目は安全性、忍容性、免疫原性であり、探索的評価項目については後ほど説明します。このスライドの左側には、本試験における患者のベースライン特性を示しています。男性が22例、女性が12例で、平均年齢は62歳です。男女の分布は、疾患の有病率も反映していると思います。有病率は女性よりも男性の方が高いためです。重要な点として、患者はHoehn and Yahr分類のステージ1と2に均等に分布しており、本試験では早期パーキンソン病患者が組み入れられたことが明確に示されています。これはMDS-UPDRSのスケールを見ても確認できます。患者は概して軽度の病状を示しており、パートIIIのスコアは21、パートIおよびIIは約4でした。