サイトムエックス・セラピューティクス 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

ここにいらっしゃる方の中には、御社についてまだあまりご存じない方もいると思いますので、まずはサイトムXの概要と、PROBODYマスキング・プラットフォームについてお聞かせください。また、条件付き活性化によって、主力資産の治療域をどのように広げる設計なのかについても、簡単にご説明いただけますか。

はい、喜んでご説明します。サイトムXセラピューティクスは、ベイエリアを拠点とするがん領域に特化した企業です。PROBODY治療プラットフォームと呼ぶ、非常に独自性の高い技術プラットフォームを活用しています。これは生物製剤をマスキングする技術で、抗体やサイトカインなどの生物製剤を腫瘍微小環境に局在させ、末梢では活性を抑えるように設計できます。その仕組みは、腫瘍組織のプロテアーゼが豊富な微小環境を利用し、マスキングされた生物製剤からペプチドマスクを切り離すというものです。これにより正常組織と腫瘍組織の間に差が生まれ、それを利用して治療域を広げることができます。たとえば、間もなく詳しくお話しする予定のEpCAMのように、これまで治療域がなかった標的に治療域を切り開いたり、改善の余地がある場合に治療域を改善・拡大したりできます。その例が、2つ目のプログラムであるインターフェロンα-2bのマスキング版です。

私たちはこの技術を10年以上にわたって推進してきました。この技術のおかげで、非常に興味深く独自性のある取り組みを続けることができています。差別化を図り、競合に先んじることが特に重要な今の時期に、これは非常に大切なことだと考えています。

はい。EpCAM、つまり上皮細胞接着分子は、非常に高発現している抗原で、何年も前に大腸がんの標的として初めて報告されました。ほかの大半の固形腫瘍にも発現しているため、長年にわたって腫瘍領域で注目されてきました。抗体やT細胞エンゲージャー型二重特異性抗体など、さまざまな手法でEpCAMを標的とする試みが数多く行われてきました。しかし、正常組織にもEpCAMが発現しているため、いずれも開発のごく早期に課題に直面してきました。EpCAMを標的とする治療法の開発初期に見られた典型的な毒性の一つが急性膵炎でした。これは膵上皮にEpCAMが発現していることによるものです。

一方、ここ数年で、薬効を高めた抗体を用いてEpCAMを局所的に標的化できれば、たとえば膀胱がんや悪性腹水の治療において有効となり得ることがわかってきました。抗体がT細胞エンゲージャーであれ、特定の薬物複合体であれ、同様です。悪性腹水の治療には、欧州で承認済みのKORJUNYという製品があります。薬剤を標的に届けて腫瘍を縮小できるという根拠がある一方、他社が全身投与でEpCAMを標的化できていないことから、私たちはマスキングが、この高い可能性を秘めた標的の治療域を切り開く理想的な方法になり得ると考えました。それは大腸がん（CRC）に限らず、ほかの多くのがんにも広がる可能性があります。そこで、トポイソメラーゼI阻害薬をペイロードとするマスキングADCの開発に着手しました。これがCX-2051であり、現在はヴァルセタツグ・マセテカンと呼んでいます。

ここ数年、臨床試験で大きな進展を遂げており、当初は大腸がん（CRC）を対象としていました。

もちろんです。2年ほど前、ヴァルセタ-Mを臨床試験に進めるにあたり、いくつかの理由から、当初は転移性大腸がんに100%注力することにしました。まず、標的が最も豊富かつ一貫して発現しているのが、この疾患だからです。また、すべての患者で均一に発現しています。標的が存在することはわかっており、試験参加者を選別する必要はないと考えていました。また、つまり、治療後期のCRCで効果を発揮するよう、意図的に薬剤を設計していました。第三に、言うまでもなく、満たされていない医療ニーズが非常に大きいことです。まず取り組む対象として、まさに適切な領域だと考えました。多少リスクはありましたが、まず取り組む対象として間違いなく適切な領域でした。

直近の更新は3月で、最初のデータ開示は2025年5月でした。その際、この薬剤が有効性を示す可能性があることをお伝えしました。腫瘍縮小を示す有意なエビデンスが得られ、ADCで初めて、EpCAMに対する治療域を確立できたことが明らかになりました。今年3月にデータを更新しました。その時点で、4次治療以降の大腸がんにおける奏効率は20%-30%、無増悪生存期間は6～7か月と報告できました。その時点では全生存期間（OS）は報告していません。これは次回の更新でお伝えする予定です。現在利用可能な治療法では対応が非常に不十分な治療後期の大腸がんにおいて、この薬剤が有効であることを明確に示す、非常に良いスタートとなりました。

データを位置づけるために申し上げると、この奏効率20%-30%と無増悪生存期間6～7か月は、次のような結果と比較できます。4次治療では、フルキンチニブやレゴラフェニブなど、現在の標準治療薬の奏効率は1%-2%、無増悪生存期間は約3か月です。実際、これらの薬剤の全生存期間は約5～6か月です。直近のアップデートで示した当社の無増悪生存期間は、4次治療における現在の標準治療の全生存期間を実際に上回りました。このADCにとって、非常に力強いスタートです。3次治療でさえ、現在の標準治療は抗VEGF抗体のベバシズマブとロンサーフの併用で、奏効率は約5%、無増悪生存期間は約5か月、全生存期間は約9～10か月です。

VARSETA-Mが設計どおりに機能しており、大腸がん治療における非常に大きな前進となる可能性があると考えています。安全性についても、もちろんコメントしておきたいと思います。まず、初期の臨床経験から得られた最も注目すべき知見の一つは、典型的なEpCAM関連毒性が認められていないことです。急性膵炎は認められていません。実際、アミラーゼやリパーゼなどの膵酵素の上昇さえ認められていません。マスキングが明らかに機能しており、治療域を広げているようです。ILD、すなわち間質性肺疾患は認められていません。VARSETA-Mには新規のトポイソメラーゼIペイロードを用いています。マセテカンはトポイソメラーゼI阻害剤で、イミュノジェンからライセンスを受けたものです。以前はCAMP59として知られていました。ILDは認められていません。また、血液毒性の発現率も低く、非常に心強い結果です。

好中球減少症、血小板減少症、貧血のいずれも、VARSETA-Mでは全般的に非常に低い水準です。これまでに確認され、現在も理解を深めている安全性上のシグナルは、ある程度の消化管毒性、特に下痢です。増量・用量拡大段階では、グレード3の下痢の発現率が約30%に達しました。今年3月に最初の20例について報告した用量最適化データの時点では、少なくとも追跡期間の最初の数か月間における発現率を約10%まで抑えることができました。時間の経過とともに消化管毒性への対応をより適切に行えるようになってきています。また、先ほど申し上げたとおり、VARSETA-MはEpCAMを標的とするADCで初めて治療域を広げられたことを示す強い証拠が得られており、その全体的なプロファイルに非常に期待しています。