イミュニーリング 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

もちろんです。改めまして、イミュニアリングのベン・ゼスキンドです。皆さんに念のためお伝えしますが、本日は将来予想に関する記述を行います。詳細については当社の開示資料をご覧ください。また、私たちをお招きくださったグッゲンハイムのチームに、改めて感謝いたします。私たちは、シンプルでありながら深い問いを立てることから始めました。それは、長期生存と優れた生活の質を実現し、しかも幅広い患者さんに適用できるがん治療レジメンを開発できるか、という問いです。本日、データについてさらに詳しくお話ししますが、第II相試験のデータは、それが可能であることを示していると思います。そうですよね。その問いに対する答えは、まさに力強い「はい」だと思います。そうですよね。一次治療の膵臓がんで、OS中央値は17.3か月です。忍容性に優れており、体重の安定や増加についても非常に良好な結果が得られています。

現在進行中の第III相試験、MAPKeeper 301試験が、この問いに対する決定的な答えとなります。では、なぜこれは深い問いなのでしょうか。深い問いである理由は、これまで、抗がん剤の作用する範囲の広さと忍容性の高さとの間に、実際にトレードオフがあったからです。たとえば、RAS阻害剤について考えてみてください。当社はRAS阻害剤ではなく、MEK阻害剤です。この点については後ほどお話しします。RAS阻害剤の場合、汎RASアプローチで広範囲に作用させることはできますが、かなり厄介な副作用が生じることになります。一方、G12D阻害剤のような変異特異的アプローチで対象を絞れば、副作用は少なくなりますが、対象となる患者集団も小さくなります。つまり、対象となる患者集団を広げると副作用が増え、対象を絞ると副作用が減るというトレードオフがあります。

ディープ・サイクリック・インヒビション技術によって、私たちはこのトレードオフを打ち破る新しい技術を開発しました。両方を同時に実現できる可能性を生み出すものです。膵臓がんのようなMAPキナーゼが駆動するがんでは、幅広い患者さんを対象としながら、優れた忍容性を実現できます。これが、私たちの「マッチャ・ゴール」です。ディープ・サイクリック・インヒビション技術は、幅広い患者さんにおいて、優れた生活の質と長期生存を実現することを目指して設計されています。これまでに公表したデータは、その実現に向けて順調に進んでいることを示していると思います。

はい、すばらしい質問です。これは、昔ながらのMEK阻害剤とは違います。皆さんに改めてご説明すると、MEKはRASと同じ経路にありますが、RASより下流に位置しています。この経路は、RAS、RAF、MEK、ERKの順に進みます。理論上、MEKは常に非常に有望な標的でした。経路の下流にある、いわば漏斗の狭まった部分に位置するからです。変異によって回避するのが難しいのです。そのため、MEK変異を有するがんはほとんど見られません。しかし、率直に言って、第1世代のMEK阻害剤はかなり期待外れでした。全生存期間を大幅に改善することは示されていたにもかかわらずです。COMBI-d試験では、第1世代のMEK阻害剤を追加することで、生存期間を延長できることが示されました。つまり、臨床的には有効性が確認されています。MEKは、臨床的に有効性が確認された標的です。MEK阻害剤は、商業面でも有効性が確認されています。

2025年には、RAF阻害剤との併用療法および単剤療法を合わせたMEK阻害剤の売上高は$3 billionを超えました。MEKは、臨床面でも商業面でも有効性が確認された標的です。しかし、第1世代のMEK阻害剤の課題は、対象となる患者さんが限られていたことと、忍容性が低かったことです。先ほどお話しした、対象患者さんの広さと生活の質のトレードオフという点では、実際にはどちらについても十分な成果を上げられませんでした。それが、MEKの評判が悪くなった理由だと思います。主にBRAF変異を有する患者さんに対象が限られていたうえ、発疹や下痢など、汎RAS阻害剤で見られるものと似た忍容性の問題が多くありました。

この経路をRASまたはMEKのいずれかで継続的に阻害すると、同じような毒性が多く現れます。それが第1世代のMEK阻害剤でした。スローン・ケタリングのニール・ローゼン氏の研究室で、第1世代のMEK阻害剤がBRAF変異疾患にしか効果を示さなかった理由が解明されました。その知見に基づき、中外製薬の研究者は第2世代のMEK阻害剤を開発し、RAS変異疾患だけでなくRAF変異疾患にも実際に効果を示しました。これにより、恩恵を受ける可能性のある患者さんの対象はある程度広がりましたが、忍容性に関する問題は依然として同じように残っていました。つまり、非常に高い割合で発疹や下痢などの副作用が見られていたということです。

アテビメチニブでは、ディープ・サイクリック・インヒビションによって毒性の多くを取り除く方法を見いだし、忍容性を大幅に改善しました。発疹の発現率を当初の水準の3分の1に低下させるなど、発疹の発現率を3分の2抑えることができました。アテビメチニブが第3世代のMEK阻害剤として独自性を持つのは、BRAF変異患者さんとRAS変異患者さんの両方を含む、より幅広い患者さんに適用できる一方、これまで実施した臨床試験で非常に優れた忍容性が示されている点です。この開発の経緯に関心をお持ちの方には、ぜひご覧いただきたい論文を、私たちはつい最近『Cancer Research』に発表しました。実際、その論文は数週間前に『Cancer Research』の表紙を飾りました。まだご覧になっていない方は、ぜひご一読ください。

同誌には、独立した研究者による非常に優れた解説記事も掲載されました。この技術を第3世代のMEK阻害剤として位置づけるうえで、大いに参考になると思います。その解説記事のタイトルは「治療係数を高める新たな手段の探求」です。私たちが取り組んできたことを考えるうえで、的確な表現だと思います。私たちは治療係数を高める新たな手段を探求してきましたが、それを可能にするのがディープ・サイクリック・インヒビション技術だと考えています。

はい。これは今年のASCOで発表したデータです。UCサンディエゴのピーター・ヴー博士が、ASCO年次総会の口頭発表セッションで発表しました。対象は、アテビメチニブと化学療法を併用した一次治療を受けた膵臓がん患者55人です。ご指摘のとおり、そこで報告した全生存期間（OS）の中央値は17.3カ月で、私たちが把握している限り、膵臓がんの一次治療を対象とする第II相試験の中でも、最も高い水準の一つです。重要なのは、RAS阻害薬に大きな期待が寄せられていることです。膵臓がんのいかなる治療状況においても、OS中央値が17.3カ月に達したRAS阻害薬はありません。繰り返しますが、膵臓がんのいかなる治療状況においても、OS中央値が17.3カ月に達したRAS阻害薬はありません。これは本当に重要な点です。では、冒頭でお話しした目標に戻りましょう。

私たちが目指したのは、あらゆる患者さんにおいて、生活の質を優れた水準に保ちながら長期生存を実現することでした。ASCOで発表したデータについて、同じくらい重要だったのは忍容性だと思います。治療関連有害事象のうち、グレード3の事象が患者の10%超で見られたカテゴリーは2つだけで、いずれも併用した化学療法に関連するものでした。アテビメチニブに起因する、患者の10%超で見られたグレード3の有害事象カテゴリーはありませんでした。この忍容性は非常に期待できるものだと思います。同様の治療状況でRAS阻害薬に見られた忍容性、すなわち患者の10%超で発生したグレード3の治療関連有害事象が6カテゴリーあったことと比べても、明らかに良好です。