オデッセイ・セラピューティクス Investor update

皆さま、こんにちは。本日はご参加いただき、ありがとうございます。本日早く、ブルース・サンズがバルセロナで開催中のUEGウィークにおいて、潰瘍性大腸炎を対象としたOD-001の第IIa相単剤療法試験の最新情報を発表しました。彼の持ち時間はわずか10分でしたので、残りの内容を皆さまにお伝えしたいと思います。導入期の全データセット、結腸および全身性炎症のバイオマーカー、患者の生検サンプルから得られた粘膜トランスクリプトームについて、それぞれのデータを詳しくご説明し、皆さまからのご質問にもお答えできるだけの時間を確保してお届けします。次のスライドをお願いします。始める前に、本日のプレゼンテーションには、OD-001およびその他の一部の開発候補品の臨床開発、有効性、安全性、治療薬としての可能性、当社の規制関連計画、ならびに今後のマイルストーンの時期に関する記述を含む、将来予想に関する記述が含まれていることを改めてお伝えします。実際の結果は大きく異なる可能性がありますので、当社のSEC提出書類に記載されているリスク要因をご確認ください。他社の試験データもご紹介します。

これらの比較は、あくまで参考情報としてご覧ください。直接比較試験は実施されていません。また、本日ご紹介するデータは進行中の試験から得られたものであり、データベースがロックされるまでは試験内容が変更される可能性があります。本日は、先日最高医学責任者に就任したトニー・オカパリ博士も同席しています。トニーはオデッセイの創業当初から在籍し、第II相試験を率いてきました。そのため、開発の次の段階においても、一貫した取り組みと専門性をもたらしてくれます。私はトニーと30年以上の付き合いがあり、彼と一緒に仕事をし、臨床開発を率いてもらえることを大変うれしく思っています。また、戦略・事業開発担当上級副社長のコリン・トッドも同席しています。科学的な内容に約48分をかけ、プレゼンテーションの最後に皆さまからのご質問にお答えする時間を約20分設ける予定です。

5月には、この試験の主要評価項目に関するデータを発表し、20ミリグラムを1日2回投与した場合の臨床的寛解率は27%でした。主要評価項目は達成されました。先進治療で効果が得られなかった患者さんにも有効性が認められ、安全性プロファイルも良好でした。また、幅広いバイオマーカーおよびトランスクリプトーム解析を進めていること、さらに10ミリグラムの低用量群に患者さんを追加登録したこともお伝えしました。本日は、その両方について結果をお示しします。10ミリグラム群の全患者さんのデータをご覧いただきます。現在、合計15人です。内視鏡的重症度および経時的な症状の寛解に関する追加のサブグループ解析、結腸および全身の炎症を示す客観的なバイオマーカー、ならびにベースラインと12週時点で採取した粘膜生検検体を用いたトランスクリプトーム解析です。まず、最初に一度だけ申し上げておきます。本試験は非盲検の単群概念実証試験であり、本日お示しする内容は、いずれもランダム化プラセボ対照試験に代わるものではありません。

その試験である第IIb相試験は今年開始し、2027年末に結果を発表する予定です。本日のデータから、3つの点について確信が深まりました。第一に、RIPK2の足場形成機能を阻害することが、観察された臨床的ベネフィットの根底にあるということを示す証拠が複数あり、臨床効果、組織学的所見、バイオマーカー、トランスクリプトームの各指標において、患者レベルで相関が認められています。第二に、20ミリグラムを1日2回投与する用量が、最大の有効性をもたらす最低用量であり、RIPK2ノックアウトと同様の表現型を示す用量であるということです。第三に、患者サブグループを問わず有効性が認められ、重篤な有害事象も有害事象による投与中止もありませんでした。このことから、OD-001は承認済みおよび開発中の潰瘍性大腸炎治療薬と競合できるという確信がさらに深まりました。まず、疾患と標的、そしてどのように薬剤を作用させるのかについて簡単にご説明し、上流を標的とすることで患者さんに差別化された治療成果をもたらす可能性がある理由をお話しします。まず、炎症性腸疾患（IBD）には、潰瘍性大腸炎とクローン病の2つがあります。

発症部位や進行の仕方は異なりますが、同じ病原性の過程を共有しています。腸管バリアが破綻し、腸内細菌がそのバリアを越えて移行することで、自然免疫系と獲得免疫系の双方に調節異常が生じます。現在、およそ半ダースの作用機序にまたがり、承認済みの薬剤が約12種類あります。それにもかかわらず、潰瘍性大腸炎の導入療法におけるプラセボ調整後の寛解率は30%未満にとどまっています。ほとんどの患者さんは寛解に至らず、寛解に至った患者さんの多くも、最終的には効果が失われ、次の薬剤へと切り替えていきます。これは私にとって、とても個人的な問題です。私の息子は17年間クローン病を患っており、次から次へと治療法を変えていく姿を見てきました。患者さんには、より有効で忍容性が高く、病気の自然経過を変え得る新たな治療法が必要です。その実現には、新たな作用機序と併用療法が必要だと考えています。

潰瘍性大腸炎から開発を始めるのは、病変が大腸に限局し、内視鏡検査で確実に評価できるためです。その結果、クローン病よりも治験を迅速かつ明確に進められます。重要なのは、私たちが標的とする生物学的機序が、両方の疾患に共通していることです。炎症性腸疾患（IBD）は3つの段階を経て発症します。第1段階では、上皮バリアが破綻します。細菌が粘膜固有層に侵入します。第2段階では、単球、マクロファージ、好中球などの自然免疫細胞が、NOD1またはNOD2という2つの受容体のいずれかを介して、細菌の細胞壁成分を感知します。RIPK2がそのシグナルを伝達し、RIPK2の活性化はトール様受容体のシグナル伝達も増幅します。その結果、よくご存じのサイトカインであるIL-23、TNF、TL1Aが産生されます。RIPK2を介して活性化された好中球は上皮への損傷を続けるため、この悪循環が自己増幅します。

第3段階では、適応免疫細胞、特にT細胞が、腸内で活性化された炎症部位に集まります。これまでの後期開発段階の薬剤がどこに作用するのか、簡単に見てみましょう。抗TL1A薬、抗TNF薬、IL-23阻害薬、JAK阻害薬、S1P1モジュレーター、ベドリズマブはいずれも、適応免疫応答における個々のサイトカイン成分に対して、下流で作用します。OD-001は、微生物の感知が炎症へと至る最初の段階に作用します。つまり、1つのサイトカインを阻害するのではなく、RIPK2を阻害することで、複数のサイトカインの産生源を抑えることを目指します。これには、後ほど触れる2つの意味があります。単剤療法の場合、下流の特定のサイトカインを標的とする治療が効かなかった患者さんは、この作用機序にはこれまで一度も曝露されていません。

併用療法では、OD-001はこの側にあるいずれの作用機序とも重複せず、獲得免疫ではなく自然免疫に作用するため、併用薬として自然な選択肢となります。RIPK2を標的とする根拠は、動物とヒトの両方で20年以上にわたって蓄積されたデータに基づいています。動物の大腸炎モデルでは、微生物が必要です。RIPK2をノックアウトすると、炎症性サイトカインが減少し、腸組織の病理所見が改善します。また、薬理学的にRIPK2シグナル伝達を阻害した場合も同様の効果が得られます。安全性の観点で重要なのは、RIPK2ノックアウトマウスが正常に発生・発育することです。ヒトでは、潰瘍性大腸炎とクローン病の患者さんの腸組織で、RIPK2経路の活性化が亢進しています。活性化され、ユビキチン化されたRIPK2は、機能喪失型変異を持つ患者さんを含め、潰瘍性大腸炎の患者さんに広く認められます。これは、遺伝学的に特定された患者さんに限られません。オートファジー関連遺伝子であるATG16L1と、この経路に関連するCARD9の変異はIBDのリスクを高めます。一方、CARD9の防御的な変異はそのリスクを低下させます。

OD-001の第IIa相臨床試験で有効性データが得られたことで、RIPK2が潰瘍性大腸炎に有効であるという概念実証が得られました。左側には、RIPK2がどのように活性化されるかを示しています。細菌のペプチドグリカンは、NOD1またはNOD2によって認識されます。RIPK2は、ユビキチン化に関与するXIAPというタンパク質と足場を形成する必要があります。この複合体がTAK1を活性化し、NF-kappa BおよびMAPキナーゼのシグナル伝達を促進し、最終的に炎症性サイトカインの産生につながります。MAPキナーゼ経路については覚えておいてください。後ほど改めて取り上げます。クローン病と潰瘍性大腸炎のいずれにおいても、ユビキチンの状態からRIPK2が活性化されていることが分かります。また、私たちが設計したRIPK2遺伝子シグネチャーは、非活動性から重症まで、臨床的な重症度を反映しています。これは臨床試験でも追跡した指標です。重要なのは、NOD2シグナル伝達を完全に阻害するには、RIPK2を標的とする薬剤が足場形成を阻害しなければならないということです。これがOD-001の設計原則です。

RIPK2はキナーゼであり、第1世代の開発プログラムではキナーゼ阻害剤が用いられていました。2018年、ジェネンテックの研究グループと、学術機関の研究グループという独立した2つのグループが、それぞれ『Molecular Cell』と『EMBO Journal』に発表した論文で、RIPK2のキナーゼ活性はNOD2シグナル伝達に必須ではないことを示しました。重要なのは、XIAPと呼ばれるタンパク質との足場形成相互作用です。シグナル伝達を阻害するキナーゼ阻害剤は、この相互作用を阻害することでシグナル伝達を阻害していました。この経路を完全に遮断するには、足場形成を阻害する必要があります。このプログラムの初日から、私たちはそれを実現することを目指してきました。OD-001はアロステリックな足場形成阻害剤です。OD-001はXIAPとの相互作用部位とは異なる部位でRIPK2に結合し、タンパク質を、XIAPに対する親和性が低下する構造に保ちます。

中央のパネルはこれを直接示しています。赤で示されたRIPK2にOD-001が結合すると、黒で示されたXIAPのRIPK2への結合はゼロになります。右のパネルは、ペプチドグリカンで刺激したヒトマクロファージにおける、この相互作用の機能的な影響を示しています。OD-001は濃度依存的にIL-23、TNF、TL1Aの産生を阻害し、ほぼ完全な阻害に至ります。炎症性腸疾患で最も有効性が確認されている標的のうち3つを、1つの経口薬で阻害できます。よく受ける質問の1つは、RIPK2の足場形成阻害剤はすべて同じなのか、というものです。答えは、同じではありません。左側には、これを説明する薬理学が示されています。これは3成分系です。阻害剤とXIAPは同時にRIPK2に結合し、三者複合体を形成できます。化合物がどれだけシグナル伝達を阻害するかを決めるのは、単にRIPK2にどれだけ強く結合するかではありません。

結合した後に、RIPK2のXIAPに対する親和性をどれだけ変化させるかです。このスライドに示されているKiがそれを表します。これは3成分系であるため、結果はアッセイ中にどれだけXIAPが存在するかによって変わります。XIAP濃度が低いときには強力な足場形成阻害剤に見える化合物でも、生理的な濃度ではその効果の多くが失われることがあります。右側では、他社が開発し、特許文献で開示されている3種類のRIPK2阻害剤とOD-001を比較しました。ここでは、ペプチドグリカンで刺激したヒトマクロファージによるTL1A産生量を指標として測定しています。OD-001はTL1A産生をほぼゼロにまで抑制します。比較薬AではTL1A産生の大部分が保たれたままプラトーに達しました。一方、比較薬D1とD2は効力が劣り、TL1A産生が約5分の1残った状態でプラトーに達します。

足場形成をどれだけ完全に阻害できるかによって、シグナル伝達をどれだけ完全に阻害できるかが決まります。そのため、臨床試験では最大限の阻害が得られるように投与量を設定しています。それでは、臨床試験そのものについてお話しします。OD-001は、潰瘍性大腸炎を対象に臨床開発に進んだ初の自然免疫標的治療薬であり、初のRIPK2足場形成阻害剤です。この第II-A相試験は、開発を進めるか否かを判断するために設計しました。つまり、この薬剤は安全で有効か、また、さらなる開発を正当化するだけの強いシグナルが得られるかを検証するものです。試験開始前に、達成すべき基準を設定しました。主要評価項目は、12点満点の3項目修正版Mayoスコアのベースラインからの変化量とし、2ポイントの変化を検出できる検出力を設定しました。主要な副次評価項目である臨床的寛解については、過去のプラセボ寛解率10%を基準に、プラセボ調整後の改善幅が少なくとも15パーセントポイントとなることを検出できるよう、試験を設計しました。つまり、寛解率がおよそ25%となることを期待していました。