プレシジョン・バイオサイエンシズ KOL event

本日はご参加いただき、ありがとうございます。次のスライドをお願いします。本日のコールでは、将来予想に関する記述を行う場合があります。先週11月3日に公表した当社の10-Qをご確認いただければと思います。10-Qには、本日お伝えする将来予想に関する記述と実際の結果が異なる可能性のあるリスク要因が記載されています。本日は、社長兼最高経営責任者のマイケル・アモロソと、最高科学責任者のキャシー・ゴースチ博士にも同席いただいています。また、肝臓病学および感染症の分野を代表するお二人の専門家にもご参加いただき、大変光栄です。

次のスライドをお願いします。マーク・サルコウスキー博士は、ジョンズ・ホプキンス・ベイビュー・メディカル・センターの医学教授であり、感染症部門のディレクターです。

マンファン・ユエン博士は、香港大学消化器病学・肝臓病学部門の特別教授です。本日の登壇者は全員、質疑応答の時間にも参加します。それでは早速、マイケルに引き継ぎます。

ありがとうございます、ナレシュ。皆様、そして投資家コミュニティの皆様、ようこそお越しくださいました。ご参加いただき、ありがとうございます。昨日の日曜日に、最新の重要な口頭発表を行うことができ、大変うれしく思っています。本日は、尊敬する同僚たちとともにお届けします。これらのデータを詳しくご説明し、その意味するところ、そして今後、患者さんやプレシジョン・バイオサイエンシズにどのような影響をもたらすのかをご紹介します。次のスライドをお願いします。ウイルスの根治です。本日を通じて議論する非常に重要な概念は、PBGENE-HBVによるcccDNAの根絶・排除と、治療終了後にHBV DNAが検出されない状態です。次のスライドをお願いします。慢性B型肝炎の治療薬開発における過去50年以上の課題は、これまで複製の起点となるウイルス源、cccDNAに作用できなかったことです。しかし、今やそれが可能になりました。

PBGENE-HBVは、cccDNA、すなわちウイルス複製と感染性粒子の起点を標的とし、その起点を排除する、脂質ナノ粒子を用いた遺伝子編集送達システムです。右側にご覧いただけるように、何十年にもわたる創薬の中で進歩はありましたが、これまでの創薬のほぼすべては、ウイルスに由来する下流のRNA転写産物やタンパク質を標的としてきました。これらの転写産物やタンパク質を抑制し、患者さん自身の免疫系がcccDNAを排除することを期待していました。残念ながら、これまでの道のりは長く、達成困難な課題でした。PBGENE-HBVのようにcccDNAを直接標的として排除する薬剤の登場により、今後、患者さんの治療成績を恒久的に変えられることを期待しています。次のスライドをお願いします。前回、5月末のEASLでお会いした際、プレシジョン・バイオサイエンシズとチームは、第I相試験データについてお伝えしました。慢性B型肝炎において、遺伝子編集ツールによるcccDNAの標的化と排除が示されたのは、これが初めてでした。

38回の投与を通じて、16人の患者さん全員で治療効果が得られたことをお伝えしました。治療介入のタイミングを判断し、ヌクレオシドアナログの投与をいつ中止すべきかを知るための、重要な血中バイオマーカーが登場したことをお伝えしました。pgRNAの血中バイオマーカーの登場についてもお話ししました。6人の患者さん全員で、PBGENE-HBV投与後にpgRNAが検出不能となりました。効果の持続性を見極めていくとお伝えしました。排除を実現するうえで、効果の永続性は極めて重要です。次に、ゴールドスタンダードである分子生検、つまり肝組織の生検を通じて、PBGENE-HBVがcccDNAを直接標的として排除する初のエビデンスをお示ししました。下流のウイルスタンパク質ではなく、cccDNAの対数減少が確認されました。

最も重要な点として、慢性B型肝炎の患者さんを対象に、0.2、0.4、0.65、0.8の4つの用量でPBGENE-HBVの安全性評価を開始し、今後は0.4および0.65の用量に重点を置くことをお伝えしました。pgRNAの血中バイオマーカーが確認された患者さんをさらに登録したいと、チームからお伝えしました。0.4および0.65の用量で、さらに経験を積みたいと考えていました。PBGENE-HBV投与後、6カ月を超える重要な持続性を確認する必要があります。pgRNAは、治療中止後のFDA評価項目であるHBV DNAの代替指標であることを忘れないでください。この2つの異なる用量レベルについて、安全性の評価とプロファイルをさらに検討したいと考えていました。このチームを大変誇りに思います。そして本日、プレシジョン・バイオサイエンシズがまさにそれを実現したとお伝えできることを誇りに思います。

25人の患者さんに59回投与しました。今後は、0.4ミリグラム/kgの用量で第I相試験の成功を第II相試験へとつなげる計画です。次のスライドです。昨日、M.F.ユエンが発表した最新の口頭発表のデータです。マット、素晴らしい発表をありがとうございました。どうもありがとうございます。まず、再現性のある肝生検の結果です。EASLで最初のエビデンスをお示ししましたが、今回は0.4 mg/kgという今後の推奨用量を投与した別の患者さんの結果をお示しします。肝臓のcccDNAは1.5 log減少し、35分の1に減少しました。次に、pgRNAが豊富な集団、つまり肝臓にcccDNAがあることを示す血中バイオマーカーが確認された患者さんです。pgRNAが確認された患者さんは、現在11人です。緑色は良好な結果を示し、100%が検出不能です。PBGENE-HBVによる治療後にpgRNAが検出不能になると、患者さんはその状態を維持します。検出可能な状態に戻った患者さんは一人もいません。スイマープロットでご覧いただけるように、検出不能の状態が続いています。次に、最も治療が難しい患者集団です。医師からは、「疾患負荷が最も大きい場合、PBGENEはどのような効果を示すのか」と問われました。慢性B型肝炎患者さんの20%を占める、感染初期でHBeAg陽性の患者さんです。

この患者集団では、肝臓内の野生型cccDNAが通常より2～3 log多く存在します。PBGENE-HBVは、今後の推奨用量である0.4ミリグラム/kgで強力な効果を示します。1回の投与で、1ミリリットル当たり5,600コピーから治療を開始した患者さんのpgRNAを99%排除できました。2回目の投与後、紫色の矢印で示すように完全に検出不能となり、患者さんはその状態を維持しています。したがって、血中バイオマーカーの有無や、疾患負荷が低いか最も高いかにかかわらず、PBGENE-HBVはすべての患者さんで治療効果を示し続けています。

疾患の状態は患者さんごとに異なりますが、効果は一貫しており、核酸アナログ投与中のすべての患者さんで、HBV DNAのバイオマーカーであるpgRNAを排除し続けています。続いてマーク、マーク・サルコウスキー博士について少しお話ししたいと思います。サルコウスキー博士、このデータがこの分野にどのような意味を持つ可能性があるとお考えか、少しお聞かせいただけますか。デンバーでは、同業の先生方からどのような声が聞かれていますか。

ありがとうございます、マイケル。この抗原陽性のスライドについて、少し視点を戻して考えてみたいと思います。B型肝炎の患者さんは、一般に出生時に感染し、感染初期にはウイルス量が非常に高い状態です。HBeAg陽性の患者さんについて話すとき、肝臓には膨大な量のcccDNAが存在し、ここに示されているpgRNAなどのバイオマーカーも非常に高値です。自然経過や核酸アナログによる数十年にわたる治療を通じて、抗原陰性の状態へ移行するにつれて、このバイオマーカーが低下することがあります。私にとって、ここで最も注目すべき点の一つは、PBGENEの単回投与により、数十年ではなく、わずか数日から数週間でそれが起きたことです。肝臓学会では、B型肝炎治療の進歩に大きな期待が寄せられており、PBGENEもその議論の一つとなっています。

ありがとうございます、マーク。本日、この後も引き続きお話しできることを楽しみにしています。次のスライドをお願いします。お話ししたとおり、本日は患者さん、プレシジョン・バイオサイエンシズ、そしてチームにとって重要な節目となります。すべての患者さんと治験責任医師の皆さまに感謝申し上げます。本日、フェーズIの成功を宣言し、当社は速やかにフェーズIIへ進みます。フェーズIIでは、薬物療法を中止した後の治癒率を検証します。それでは、後期ブレイキングの口頭発表を裏付けるエビデンスと、フェーズIIで治癒を検証する試験に進むことに大きな自信を持っている理由について、キャシーから説明してもらいます。キャシー、お願いします。ありがとうございます、マイケル。また、今朝ご参加いただいた皆さまにも心より感謝申し上げます。

プレシジョンのチーム、患者さん、治験責任医師の皆さまを代表して、ELIMINATE-B試験から得られた有望なデータをご紹介できることを、大変うれしく、光栄に思います。この新しいアプローチの背景をご理解いただくため、まず疾患について少しご説明します。こちらにB型肝炎のウイルス生活環を示しています。肝臓内のcccDNAはウイルスゲノム全体を含み、そこからHBV DNAの前駆体であるpgRNAが生成されます。cccDNAからpgRNAが生成され、さらにHBV DNAが生成されます。このHBV DNAは肝臓に戻って循環し、cccDNAのプールを再構成することがあります。これがB型肝炎のウイルス生活環です。