ンカルタ Study update

今朝はご参加いただき、ありがとうございます。本日の電話会議には将来予想に関する記述が含まれており、実際の結果は大きく異なる可能性があることを、改めてお伝えします。そうした差異を生じさせる可能性のある要因については、SECに提出した最新の四半期報告書（Form 10-Q）に記載されているリスク要因をご参照ください。まず、私たちの研究への信頼とご参加を寄せてくださった患者さんとケアパートナーの皆さまに感謝申し上げます。皆さまなしには、より良い治療法を探すことはできません。私たちは患者さんのためにここにいます。その逆ではありません。オーランドで開催されているACR Convergenceに参加でき、大変うれしく思います。ここでは、世界的に著名なリウマチ専門医2名が、開発中のCAR NK細胞療法NKX019の初期データを発表します。

Integral Rheumatology and Immunology Specialistsの創設者兼メディカルディレクターであるギジェルモ・バレンスエラ医師が、昨日の口頭発表で筋炎に関する初期データを共有しました。全身性強皮症に関するデータは、約2時間後のポスターセッションで、ミシガン大学スクリロデルマ・プログラムのディレクターであるディネシュ・カンナ医師が発表します。水曜日の朝には、自己免疫疾患の全適応症を対象とした安全性データ全体について、バレンスエラ医師が別の口頭発表を行います。本日の電話会議の議題はこちらです。最高医学責任者（CMO）兼研究開発責任者のショーン・ローズが、データについてご説明します。社長のナディール・マフムードが、市場機会を概説し、手元資金のランウェイについて最新情報をお伝えします。簡単に要点を振り返った後、質疑応答に移ります。本日は、筋炎および全身性強皮症を対象とする自己免疫疾患プログラムの初回データを発表します。

来年のピボタル試験に向けて、今後はこの2つの適応症に専念します。これまでに治療を行った関節リウマチ患者さんについては、今後も慎重に経過を観察します。また、他の適応症の患者さんも含め、これまでの反応から、安全性と予備的な有効性について期待が持てる結果が得られています。ただし、現在、私たちが時間とリソースを注ぐ対象は、筋炎と全身性強皮症です。他の適応症については、時間とリソースに余裕ができた段階で再検討します。本日ご紹介するデータの大半は、これまでに実施した最高用量で治療を受け、少なくとも90日間の追跡調査を受けた筋炎および強皮症の患者さんのものです。これは、0日目、3日目、7日目にそれぞれ40億個の細胞を投与する3回投与で、合計120億個の細胞となります。

ンクアルタでは、NK細胞の安全性プロファイルにより、患者さんがより利用しやすく、利便性の高い方法で細胞療法を受けられるようになると、以前から考えてきました。当社の遺伝子改変CAR NK細胞は、アフェレーシスを行わず、外来で必要に応じて投与できます。入院して一晩過ごす必要はなく、各投与後の観察時間は2時間だけです。また、患者さんが遠方の主要な大学病院まで移動する必要もなく、生命を脅かす免疫反応が起きた場合に備えて、血液腫瘍領域の細胞療法専門医が待機する必要もありません。さらに、当社の同種CAR NK細胞は再投与が可能であり、現在の自家CAR-T療法に対する重要な優位性となっています。本日は、前処置後に細胞を3回投与した患者さんを対象に、自己免疫疾患におけるNKX019の概念実証データを発表します。

このデータで注目すべき点は3つあります。1つ目は、従来の低分子治療薬や生物学的製剤で見られるような用量反応が確認されていることです。2つ目は、CAR-Tで報告されているものと同程度と考えられる範囲で、早期に顕著な有効性が見られていることです。3つ目は、NKX019の安全性プロファイルが引き続き非常に有望であり、重要な点として、免疫エフェクター細胞関連毒性が認められていないことです。これまでのところ、CRS、神経毒性、IEC-HS、GVHDはいずれも発生していません。ショーンがデータをご説明する前に、現在進めている用量最適化の取り組みと、本日のデータ解析では報告していない重要なトランスレーショナル研究の知見についてお話ししたいと思います。本日発表するデータは、リンパ球除去を目的とした前処置後、0日目、3日目、7日目にNKX019を3回投与した結果を示しています。左のグラフは、NKX019の曝露量と、確認された用量反応を示しています。

ご覧のとおり、0日目、3日目、7日目に投与する細胞数を10億個から20億個、さらに40億個へと増やすごとに、ピーク値が上昇し、曲線下面積も拡大しています。右のグラフは、リンパ球除去後、4日目から7日目にかけて宿主のT細胞レベルが回復する様子を示しています。左のグラフを振り返ると、T細胞が戻ることで、最終投与後のピーク値と全体的な曝露量の両方が低下していることが分かります。言い換えれば、本日のデータには、3回目の投与による寄与が減少して反映されている可能性が高いということです。これに対応するため、最近、Ntrust試験のプロトコルを改訂し、投与スケジュールを短縮しました。現在は、0日目、2日目、4日目に患者さんへ投与しています。これにより、T細胞が回復する前に3回すべての投与を実施できます。

投与スケジュールの短縮は、患者さんにとっても利便性が高まります。3回投与の治療を5日間で完了できるようになりました。これまでの患者さんは最終投与の効果を十分に得られていなかった可能性があるため、これは実質的に用量漸増にあたります。申し上げたとおり、筋炎と強皮症のいずれにおいても、初期データはCAR-Tに匹敵すると考えています。3回の投与すべてで患者さんが十分な曝露を得られれば、このデータはさらに改善する可能性があると考えています。また、Ntrust試験のプロトコルでは、1回あたり60億個、合計180億個まで増量する選択肢があります。この選択肢を実行し、短縮した0日目、2日目、4日目のスケジュールで、1回あたり60億個の用量を投与する患者さんを少数登録する予定です。なぜでしょうか。これまでの安全性プロファイルによって、その柔軟性が得られており、有効性や持続性を少しでも取りこぼしたくないからです。

安全性プロファイルが良好で、用量反応が確認されている細胞療法を持つことの利点は、そこにあります。最適用量でピボタル試験に進むことは、私たち自身と患者さんに対する責任です。最後に、触れておくべき重要な点があります。リンパ球除去レジメンの一環としてフルダラビンを投与した、競合他社による別の治験中のNK細胞療法で、最近報告された安全性に関するニュースです。フルダラビンをNkartaのリンパ球除去レジメンに導入して以来、腎機能障害のある患者さんに対して、すべての試験で一貫した安全性基準を適用してきました。プロトコルに定めているとおり、腎機能が低下している患者さんには、前処置の一環としてフルダラビンを減量して投与することが義務付けられています。

さらに、腎機能障害が定められた水準を超える患者さんは、Ntrust試験への登録対象となりません。申し上げたとおり、当社のプロトコルでは患者さんに再投与する選択肢もあり、初回の治療サイクルで奏効しなかった患者さん3人に再投与を行いました。各患者さんには、リンパ球除去を目的とする2回目の処置を行った後、40億個の細胞を3回投与しました。プロトコルに基づくと、合計120億個の細胞となります。これまでのところ、3人全員にリンパ球除去処置（LD）と細胞の再投与を安全に実施しており、追跡期間はそれぞれ3カ月、2カ月、1カ月です。この3人の患者さんについて、安全性および有効性に関する初期データを近いうちに追加でお知らせします。この件については、ショーンからさらに説明します。それでは、NKX019の初期データについて説明してもらいます。

ありがとうございます、ポール。皆さん、おはようございます。この結果を発表できることを光栄に思います。まず、Ntrust試験のデザインについてご説明します。これは、先ほどポールが説明した内容を反映したものです。NKX019は、外来診療の場で従来のバイオ医薬品と同様の方法で投与されます。患者さんには、リンパ球除去を目的とする3日間の前処置を行った後、NKX019を点滴で3回投与します。まず1回あたり10億個の細胞から投与を開始し、その後、1回あたり20億個、さらに40億個へと用量を増やしました。トランスレーショナル研究の知見に基づく投与スケジュールの最近の見直しと、重要な試験に備えて1回あたり60億個の細胞を検討している理由については、ポールからすでに説明がありました。試験プロトコルでは、最大2年間にわたって奏効を評価し、安全性については最大15年間追跡します。右側に評価項目を示しています。最も重要な評価項目として、安全性と忍容性を評価しました。

腎機能が低下している患者さんではフルダラビンの血中濃度が上昇することを想定し、当社のプロトコルには当初から、腎機能が低下している患者さんに対する安全性基準を盛り込んでいます。腎機能が低下している患者さんには、リンパ球除去を目的とする前処置の一環として、フルダラビンを減量して投与することが義務付けられています。機能障害が定められた水準を超える患者さんは、試験への登録対象となりません。また、NKX019の曝露量、ならびにB細胞の減少と回復も評価しました。これにより、免疫リセットが達成できているかどうかを判断できます。有効性については、各疾患で確立された評価指標を用いました。筋炎では、総合改善スコア（TIS）を用います。TIS40は中等度の反応です。TIS60以上は大きな反応とみなされます。TIS40を目標としています。これは、ACRとEULARが定める中等度の反応の閾値だからです。TISは、筋力、患者さんと医師による評価、その他の疾患指標を組み合わせたものです。そのため、中等度の反応は、疾患全般にわたる改善を反映します。

この基準は現在、筋炎の臨床試験で広くエンドポイントとして用いられており、皮膚筋炎の承認を裏付けた試験でも採用されています。また、筋力を評価するMMT8と、皮膚疾患を評価するCDASI活動性スコアも測定しています。全身性強皮症では、修正ロドナン皮膚スコア（mRSS）を用いて皮膚肥厚の変化を確認し、複合スコアのrCRISSを用いて全体的な改善を評価しました。この疾患は複数の臓器系に影響を及ぼすため、rCRISSでは皮膚、肺機能、身体機能、ならびに患者さんと医療従事者による総合評価を測定します。ここではrCRISS-25以上を目標としています。これは、5つの領域のうち複数の領域で少なくとも25%の改善を意味します。複数領域にわたる反応は、疾患活動性がより包括的に改善したことを示します。通常、単一の臓器系または領域を標的とする治療を受けている患者さんにとって、これは治療を大きく前進させる可能性があります。

自己免疫疾患の臨床試験で一般的であるように、免疫調節薬の使用は強く控えるよう求めていますが、治験実施計画書で禁止しているわけではありません。必要だと判断した場合、治験責任医師は免疫調節薬を使用できます。使用された場合は、データにその旨を記載しています。本日報告する4 billion細胞用量コホートでは、初回奏効後に再投与を受けずに免疫調節薬を使用した患者さんは1人だけです。こうした枠組みを踏まえ、データを見ていきましょう。まず、9月18日のデータカットオフ時点における、すべての適応症を通じた安全性について説明します。5つの自己免疫疾患の患者さん40人が、フルダラビンとシクロホスファミドによる前処置を受け、NKX019を少なくとも1回投与されました。全体として、NKX019の忍容性は良好で、治療関連事象は主に血液学的なものであり、リンパ球除去を目的とする前処置に起因していました。安全性プロファイルは適応症間でおおむね類似していましたが、血球減少はループス腎炎群でより多く見られました。