ラポート・セラピューティクス Study result

本日はご参加いただき、ありがとうございます。今朝早く、ラポートは、双極性障害の躁状態を対象にRAP-219を評価する第II相試験の主要評価項目の結果を発表するプレスリリースを公表しました。プレスリリースは、当社ウェブサイトおよびSEC提出書類でご覧いただけます。本日の説明会で経営陣は、双極性障害の躁状態を対象とするRAP-219の第II相試験、データ公表の時期、現在進行中の計画と今後の臨床試験、当社の開発計画、ならびにRAP-219の潜在的な商業機会に関するものを含め、将来予想に関する記述を行います。これらの記述には、証券取引委員会への提出書類に記載されているリスクと不確実性が伴います。実際の結果は、明示または黙示された内容と大きく異なる可能性があります。これらのリスクについては、SEC提出書類をご参照ください。当社は、法律で義務付けられる場合を除き、これらの記述を更新する義務を負いません。

本日の説明会には、ラポートから最高経営責任者のエイブ・シーセイ、最高医学責任者のジェフ・セヴィニー博士、最高財務責任者のトロイ・イグネルジが参加しています。まずRAP-219の概要と、双極性障害の躁状態における医療ニーズおよび機会についてご説明します。続いて、双極性障害の躁状態を対象とする第II相試験の主要評価項目の結果を共有し、近く予定されている重要なイベントをご説明したうえで、財務概要をお伝えします。また、マサチューセッツ総合病院の双極性障害クリニック・研究プログラム創設ディレクターであり、ハーバード大学医学大学院の精神医学臨床准教授でもあるゲイリー・サックス博士にご参加いただき、臨床試験結果について見解を伺います。冒頭の説明が終わりましたら、質疑応答に移ります。それでは、エイブに引き継ぎます。

ありがとうございます、ジュリー。皆さま、おはようございます。本日は説明会にご参加いただき、ありがとうございます。本日は、患者さんにとってもラポートにとっても、非常に喜ばしい日です。双極性障害の躁病相を対象としたRAP-219の第II相概念実証試験の結果を発表できることをうれしく思います。精密神経科学分野をリードする企業を築くという道のりにおいて、RAP-219による開発パイプラインと製品を確立することは、当初から私たちのビジョンでした。昨年、焦点起始発作を対象とした第II相試験で堅調なデータを得て、概念実証を確立したことが、そのビジョンに向けた第一歩となりました。本日、双極性障害の躁病相で概念実証を達成し、次の一歩を踏み出します。焦点起始発作と双極性障害の躁病相は、それぞれ単独でも数十億ドル規模の市場機会をもたらします。第II相試験では、主要評価項目と副次評価項目の両方で統計学的に有意な結果が得られ、開発候補薬の忍容性も良好でした。

神経精神疾患を対象とする試験では、複数の評価指標にわたって一貫したベネフィットが見られることが重要です。重要な点として、臨床上のベネフィットは複数の評価指標にわたって一貫して認められました。この患者集団を対象とする臨床試験の有効性データを評価し、理解するうえで重要なのは、YMRSを構成する個々の項目を確認することです。ジェフがまもなく説明しますが、RAP-219はYMRSのすべての個別項目スコアでプラセボを上回る改善を示し、いくつかの主要なスコアでは名目上の有意差を達成しました。忍容性については、本剤の忍容性は良好でした。治療下発現有害事象（TEAE）はすべて軽度から中等度で、発現率はプラセボと同程度でした。有害事象による投与中止率は低く、引き続き良好な忍容性プロファイルが確認されています。焦点起始発作の場合と同様に、双極性障害の躁病相においても、新規作用機序によって実現した差別化された忍容性プロファイルにより、RAP-219はこの患者集団に大きな変革をもたらす可能性があります。

これらのデータは第III相試験への移行を明確に裏付けており、チームは現在、その準備を進めています。データを詳しくご説明した後、ジェフからプログラムの次のステップと、第III相試験で今回の結果をさらに発展させるために導入できると考えているいくつかの改善策についてお話しします。RAP-219を双極性障害の躁病相を対象に開発する科学的根拠について、簡単に振り返りたいと思います。焦点起始発作を対象とした開発とは異なり、このプログラムでは前臨床データから臨床への直接的な橋渡しは同程度にはありませんでした。その代わり、双極性障害の躁病相でRAP-219を検討するという判断は、科学文献と作用機序に関する私たちの理解に基づいています。この根拠は、2つの重要なテーマに基づいています。第一に、双極性障害の躁病相を引き起こす重要な要因として、過剰なグルタミン酸を挙げる科学文献が増えています。

第二に、この過剰なグルタミン酸は、RAP-219の標的であるTARPγ8含有AMPA受容体の発現領域と直接重なる皮質辺縁系ネットワークで、高い発現が認められます。基本的に、概念実証を達成できれば、RAP-219は双極性障害の躁病相を治療する新たな精密医療アプローチとなり得ると考えています。第一に、現在の治療法に伴う負担の大きい有害事象を軽減しつつ、臨床効果を発揮することです。市場機会という観点では、双極性障害の躁病相はRAP-219の潜在市場を大幅に拡大する可能性があります。米国では約8 million人の成人が双極性障害を有しています。そのうち約3.6 million人が診断を受けており、推定1.6 million人が双極性障害の躁病相を経験しています。当社は、併用療法や治療薬の切り替えが一般的な、二次治療または三次治療を受けている1 million人を超える成人が、当面の潜在市場になると考えています。

これらのデータを理解するうえでは、双極性障害の躁病相を抱える患者さんの現在の治療環境と、RAP-219がどのような位置づけとなり得るかを把握することが有用です。この患者集団には、満たされていない医療ニーズが多くあります。患者さんは入院・外来のいずれの環境でも診療を受け、急性期には主に非定型抗精神病薬、この病態に対して承認された抗てんかん薬、リチウムで治療されます。こうした幅広く作用する薬剤には、鎮静、アカシジア、錐体外路症状、体重増加、代謝の変化など、よく知られた負担の大きい有害事象が伴います。こうした忍容性の課題は患者さんにとって受け入れがたいものであり、大きな負担となります。そのため、服薬を中止する患者さんも少なくありません。治療中止率と服薬不遵守率は高く、患者さんの約40%が治療を中止しています。その結果、多くの患者さんが再発し、病状の波を繰り返しています。ジェフに引き継ぐ前に、この試験に参加した患者さんについて背景をご説明したいと思います。

双極性障害の躁病相は複雑な病態です。このスライドの上部には、躁病エピソードを定義するDSM-5の診断基準を示しています。中核症状は7つあり、そのうち3つ以上が認められると躁病エピソードに該当します。下部には、これらの患者さんに実際に見られる症状を示しています。ベースライン時点では、患者さんは興奮状態にあり、破壊的・攻撃的な行動、精神病性の特徴、不安、物質乱用、自殺念慮、病識の低下がしばしば見られます。ジェフがご説明するデータをご覧になる際には、2つの点を念頭に置いていただきたいと思います。1つ目は、有効性の観点から、この薬剤がどのような効果をもたらしているかです。2つ目は、忍容性がどの程度かです。攻撃性などの行動面の有害事象は、この作用機序に関して考慮すべき点でしたが、これまでのデータでは、RAP-219でそうした有害事象は認められていません。実際、YMRSの行動領域では改善が見られました。

これらのデータは、双極性障害の躁病における今後の開発方針を裏付けるとともに、てんかんを含むRAP-219のより広範な開発にも役立つと考えています。それでは、ジェフに引き継ぎます。

はい、ありがとうございます、エイブ。皆さん、おはようございます。本日はご参加いただき、ありがとうございます。ラポート・セラピューティクスの最高医学責任者、ジェフ・セヴィニーです。双極性障害の躁病を対象とした第II相概念実証試験では、主要評価項目と副次評価項目の両方を達成し、忍容性も良好でした。主要評価項目である、3週時点のYMRSにおけるベースラインからの変化量のプラセボ調整値は3.1ポイントで、統計学的に有意でした。この効果は、RAP-219投与群で15.4ポイントの絶対的な減少が認められたことによるものです。副次評価項目は、双極性障害の躁病重症度を評価するCGIのプラセボ調整値で、3週時点で0.4ポイントの統計学的に有意な改善が示されました。事前に規定された探索的解析では、YMRSの11項目すべてで数値上、RAP-219投与群が優れており、易刺激性や攻撃的行動を含む4項目で名目上の有意差が認められました。

安全性については、RAP-219の忍容性は良好で、投与期間中に重度または重篤な有害事象は認められませんでした。有害事象による投与中止率は5%未満でした。治療下発現有害事象および精神医学的な治療下発現有害事象の発現率は、両群で同程度でした。最後に、傾眠、めまい、アカシジア、その他の錐体外路症状など、非定型抗精神病薬で一般的に報告される有害事象は、本試験では報告されなかったか、発現率が非常に低いものでした。本試験は標準的なデザインで実施されました。DSM-5基準に基づき急性期の双極性障害躁病エピソードと診断され、YMRSスコアが25以上の患者を登録しました。適格患者を、2日または4日間かけて0.75 milligramsまで漸増するRAP-219群、またはプラセボ群に無作為に割り付け、その後、入院下で3週間の投与期間にわたり追跡しました。3週間の投与期間終了後、患者は8週間の安全性追跡期間に入りました。

本試験は単剤療法試験であったため、患者には登録前に、双極性障害の治療に用いられる薬剤および抗不安薬や睡眠薬の使用を中止し、休薬期間を設ける必要がありました。スクリーニング期間および投与期間中、プロトコルで規定された救済薬としてロラゼパムの使用が認められていました。主要評価項目は、3週時点におけるYMRSスコアのベースラインからの変化量のプラセボ調整値で、副次評価項目は、同じく3週時点におけるCGI双極性障害躁病重症度尺度のベースラインからの変化量のプラセボ調整値でした。本日は、3週間の投与期間の結果を発表します。患者の内訳についてですが、無作為に割り付けられた253例のうち、プラセボ群には127例、RAP-219群には126例が割り付けられ、そのうち3週間の投与期間を完了したのは、それぞれ112例、95例でした。両群で早期中止に至った主な理由は、同意の撤回でした。理由は右側に記載のとおりで、ご覧のように、最も多かったのは個人的な理由または家族の事情でした。

有害事象による早期中止は少なく、プラセボ群で0.8%、RAP-219群で3.2%でした。該当する有害事象は興奮で、各群1例でした。RAP-219群では、帯状疱疹、足首の捻挫、自殺念慮がそれぞれ1例報告されました。プラセボ群でも自殺念慮が1例報告されており、いずれの症例も治験担当医師により試験治療との関連はないと判断されたことを付け加えておきます。2つの治療群の人口統計学的特性およびベースライン特性は、良好な均衡が取れていました。表の下部に示したベースラインのYMRSおよびCGI双極性障害躁病重症度スコアは、中等度から重度の双極性障害躁病エピソードを有する患者集団と一致していました。主要評価項目は達成され、3週時点のYMRSスコアのベースラインからの変化量のプラセボ調整値は、統計学的に有意な3.1でした。