ディスク・メディシン Study result

皆さま、おはようございます。本日はご参加いただきありがとうございます。ディスク・メディシンのCEOを務めるジョン・クイゼルです。本日は、最高医学責任者のウィル・サベージと最高商務責任者のパメラ・スティーブンソンも参加します。本日は、赤芽球性プロトポルフィリン症（EPP）を対象とするビトペルチンの第III相APOLLO試験のトップライン結果についてご説明します。始める前に、いくつか事前にお伝えしておきます。将来予想に関する記述を行いますので、SECに提出し、当社ウェブサイトに掲載している資料と併せてご覧いただくよう、皆さまにお願いいたします。また、ビトペルチン、セルコデバート、DISC-3405はいずれも治験薬であり、世界のいかなる法域においても治療薬として承認されていません。さて、本日早くに発表したプレスリリースでお伝えしたとおり、APOLLO試験のトップラインデータは非常に良好で、主要評価項目と副次評価項目のすべてを達成し、P値も際立って高い頑健性を示しました。

数分後に、この電話会議で追加データをご説明します。まずは少し視点を引いて、全体像を見てみたいと思います。これらの結果は、EPPにおける科学面での大きな進歩を示すものです。この疾患を引き起こす有害な代謝産物であるプロトポルフィリンIX（PpIX）の産生を標的とすることで、疾患の状態を示す重要な指標に、これまでにない改善をもたらせることを、臨床試験で初めて実証しました。これらの結果によって、この分野における医薬品開発の重点は恒久的に変わると考えています。さらに、これらのデータと、公に数多く記録されている患者さんの体験談を合わせて考えると、ビトペルチンはEPP患者さんのケアや生活体験を根本的に変える可能性があることが示唆されます。総じて、非常に胸躍る結果です。この実現に力を尽くしてくださった皆さんに、感謝を申し上げたいと思います。

ご自身の健康を私たちに託し、臨床試験に参加してくださった患者さんに、何よりも感謝しています。私たちと緊密に連携してくださった患者支援団体や医師の皆さん、そして長年にわたる研究を通じてこの疾患の分子基盤を解明してくださった学術研究者の皆さんにも、深く感謝しています。また、こうした研究開発の取り組みを支えるために資金を提供してくださった方々にも、感謝を申し上げます。皆さんの誰一人欠けても、これは実現できませんでした。ディスクのチームにも感謝したいと思います。素晴らしい一連の臨床試験を設計・実施し、第II相試験で得た経験を生かして、成功につながる第III相試験を設計してくれました。今回の結果発表を前に大きな不安がありましたが、それも当然です。これらの評価項目は、非常に難易度の高いものだからです。私たちのチームは、運営面でも統計面でも、期待に応える成果を上げました。

これは当社にとって初めての多国間第III相試験でしたが、最後ではないと考えています。今後は大きな自信を持って、他の重篤な血液疾患を対象とするパイプラインの第III相試験の設計と実施計画に取り組むことができます。ディスクには医薬品開発に優れたチームがそろっており、今後が楽しみです。それでは、主要評価項目のデータに移ります。APOLLO試験では、2つの共同主要評価項目とすべての副次評価項目を達成しました。ビトペルチンがEPPの根本的な病態生理に作用し、光過敏やその他の疾患合併症を引き起こす生化学的要因である全血中PPIXを低下させることを、改めて示しました。また、今回初めて、ビトペルチンによって、試験参加中の患者さんが痛みを感じずに光の下で過ごせる時間が延びる一方、光毒性反応の発生回数が有意に減少することを明確に示しました。

前駆症状が現れるまでの時間や、患者さんが報告した生活の質に関する指標にも、有意な改善が見られました。ビトペルチンは、開発過程を通じてこれまでに4,000人を超える臨床試験参加者を対象に評価されてきました。APOLLO試験では、これまでのEPP試験と一貫した、概して良好な安全性および忍容性プロファイルが確認されました。また、APOLLO試験は驚くほど短期間で完了し、ほぼすべての患者さんが非盲検継続投与期間での治療継続を選択したことも、注目に値します。総合すると、これらのデータは、EPP患者さんに対するビトペルチンの臨床的有用性を強く裏付けるものです。今年末までにFDAへNDAを再申請する予定であり、その場合、FDAの判断は2027年半ばまでに得られる見通しです。

本日の電話会議に参加されている方の中には、EPPやXLPについてあまりご存じない方もいらっしゃると思います。そこで、ウィルに引き継ぎ、疾患の概要を簡単に説明した後、APOLLO試験のデザインとトップライン結果について詳しくご紹介します。

ありがとうございます、ジョン。EPPについて、また、この患者集団に新たな治療法が非常に必要とされている理由について、少しお話ししたいと思います。これは、ヘム代謝前駆体であるPPIXが有毒なレベルまで蓄積する原因となる遺伝子変異によって引き起こされる、重篤で希少かつ生活に支障をきたす、生涯にわたる疾患です。X連鎖性プロトポルフィリン症はEPPの遺伝的な変異型で、同様にPPIXの蓄積を引き起こします。主な臨床症状は極度の光線過敏症で、患者さんが光にさらされると、光毒性反応と呼ばれる、重度で日常生活に支障をきたす痛みの発作が起こります。PPIXは光反応性分子であり、患者さんは日光を浴びすぎると、いわば体の内側から化学熱傷を負うことになります。

PPIXの蓄積によって光に過敏になるため、患者さんが症状を感じるまでに日光の下で過ごせる時間は通常約30分で、場合によってはわずか数分です。症状には、耐え難い痛み、腫れ、灼熱感などがあり、いずれも何日間も続くことがあります。日光への恐怖や、日光を避ける生活がもたらす心理社会的影響から、多くの患者さんが不安やうつを経験します。PPIXの蓄積による影響は全身に及びます。例えば、患者さんの約3分の1に肝胆道系の合併症が生じ、肝不全に進行して命に関わることもあります。EPPには治癒法も疾患の進行を変える治療法もないため、患者さんは通常、光を避けたり、頭からつま先までを覆う保護衣を着用したり、場合によっては日焼け剤を使用したりして、疾患に対処しています。

私たちが目指しているのは、疾患の原因を標的とする経口治療の選択肢を提供し、患者さんがEPPによる日常生活への支障から解放され、光に耐えられないことによる多面的な負担を軽減し、日光を浴びることを前提に毎日の予定を立てる必要や、光毒性反応の痛みから解放され、自分らしい生活を送れるようにすることです。私たちは、疾患のこうした側面を具体的に評価できるよう、グローバル第III相試験であるAPOLLO試験をデザインしました。APOLLO試験は、ビトペルチン60ミリグラムとプラセボを6カ月間投与する、無作為化二重盲検プラセボ対照試験です。APOLLO試験には、EPPまたはXLPを有する12歳以上の成人および青年が参加しました。無作為化は、ベースライン時の光耐性と地域によって層別化されました。本試験には、2つの共同主要評価項目が設定されました。

1つ目は、6カ月目における午前10:00から午後6:00までの、痛みを伴わずに日光の下で過ごせた月間総時間の平均値です。2つ目は、6カ月時点における全血中の金属非結合型PPIXのベースラインからの変化率です。本日は、APOLLO試験のトップライン結果をお伝えします。APOLLO試験に参加した183人のベースライン特性をご覧ください。主要な人口統計学的特性および疾患特性について、各治療群のバランスはおおむね良好だったことがわかります。本試験では、当初の登録目標である150人を上回り、わずか10カ月で最終的に183人を無作為化しました。これは、患者と医師の強い関心を反映しています。特筆すべき点として、12～17歳の参加者が34人と、青年期の患者も十分に含まれており、この若年層には大きなアンメットニーズがあります。参加者の7%はXLPでした。地域別では、米国と米国外の患者がほぼ半数ずつを占め、良好な国際的代表性が得られました。

また、APOLLO試験を完了した季節も均等に分布しており、患者の半数は春・夏に最終月を完了し、残りの半数は秋・冬に最終月を完了しました。全体として、これらの人口統計学的特性およびベースライン特性はEPP患者集団に典型的なものであり、当社の第II相試験の参加者とも類似しています。トップラインデータを確認する前に、今回の結果がいかに説得力のあるものか、申し上げておきたいと思います。すべての主要評価項目および副次評価項目を達成しただけでなく、その効果の大きさは臨床的に意義があり、統計学的にも高い有意性が認められました。共同主要評価項目を見ると、ビトペルチンは両方を達成し、PPIXの統計学的に有意な減少と、試験6カ月目における痛みを伴わずに光の下で過ごす総時間の増加を示しました。

ビトペルチン投与群では、6カ月目の全血中金属非結合型PPIXがベースラインと比べて45.8%減少し、プラセボ群に比べてPPIXが41.4%大きく減少しました。P値は0.0001未満でした。AURORA試験およびBEACON臨床試験と一貫して、今回の結果も、疾患の原因となる代謝物の体内での産生を減らすことで、ビトペルチンがEPPおよびXLPの病態を改善する可能性を裏付けています。このPPIXの減少に伴い、治療6カ月目に痛みを伴わずに光の下で過ごす総時間の平均値は、プラセボ群と比べて統計学的に有意な12.2時間の改善を示しました。P値は0.001でした。Y軸は20から始まっています。これは、2週間のベースライン評価から外挿した月間の光耐性のベースライン値をおおよそ示すことを意図しています。14日間のスクリーニング期間における、光の下で過ごしたベースライン時間の平均値は、ビトペルチン群で11.4時間、プラセボ群で10.7時間でした。

この評価項目は、最大光耐性を測定するものではない点が重要です。これは、試験期間中に患者が自ら選択して光の下で過ごすことができた時間を測定するものです。副次評価項目からは、ビトペルチンによる光耐性の改善について、さらに詳しい情報が得られます。最初の副次評価項目を見ると、ビトペルチンは、患者に生じた重度の有痛性光毒性反応の発生率をプラセボ群と比べて71%大幅に低下させました。P値は0.0001未満でした。この低下の大きさを具体的に示すため、右側には、6か月間の治療期間中に各治療群で確認された光毒性反応の総数も示しています。プラセボ群の患者では231件、ビトペルチン群の患者では71件でした。注目すべき点として、患者が日光の下で過ごす時間が長くなったにもかかわらず、光毒性反応は大幅に減少しました。