パラビリス・メディシンズ 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

こちらに参加できてうれしいです。それでは、まず大きな視点から質問させてください。

はい、ご質問ありがとうございます。パラビリスは、私たちのエコシステムにおいて非常にユニークな取り組みを進めています。ヘリコン・プラットフォームと呼ばれるプラットフォームを開発しました。これはペプチドを利用した特殊なプラットフォームで、従来型のポケットを持たない細胞内タンパク質に作用することを可能にします。そうしたタンパク質には、従来型の結合ポケットがありません。そのようなタンパク質は、細胞内タンパク質の約80%を占めています。この技術はまずハーバード大学で約15年間開発され、その後、約10年前にパラビリスでの開発が始まりました。つまり、開発期間は約25年になります。現時点では実用段階にまで完成しており、非常に優れた成果を上げています。そして、今のところ同じことを実現しているのは私たちだけだと思います。

はい。ウィント／β-カテニン経路ががんと密接な因果関係を持つことは、バート・フォーゲルシュタイン氏が1990年に発表して以来、研究対象となってきました。これはよく知られた経路です。私がメルクやJ&Jに在籍していたときも含め、ほぼすべての製薬会社が、重要なノードであるβ-カテニンとTCFの相互作用を標的にしようと試みましたが、いずれも成果を上げられませんでした。パラビリス独自のプラットフォームを用いることで、長年誰もが求めてきたこの相互作用を標的とする、非常に強力で、選択性と競合性を備えた可逆的阻害剤を開発できました。

はい、素晴らしい質問です。私たちにとって、そしておそらく腫瘍学全般において、β-カテニンとTCFの相互作用を標的とするゾルカテチドのようなメカニズムを有する場合、特定の適応症が最適な検証の場となり、大きなアンメットニーズを抱えています。調節しようとしている特定の経路によって患者集団が均質に駆動されているため、検査が必要ない可能性が高いからです。私たちの場合、それに当たるのがデスモイド腫瘍、FAP、そして頭蓋咽頭腫の一種であるエナメル上皮腫型頭蓋咽頭腫（ACP）です。この3つは、さらにほかにもある可能性がありますが、β-カテニンまたはAPCの変異によって均質に駆動されています。これらは非常に理にかなっていました。希少で均質性の高い適応症から、肝細胞がんや大腸がんのように希少性や均質性がそれほど高くない適応症まで、さまざまな適応症があります。これらは、私たちが最初の波を完了するのを待っています。

はい。まず、財団や患者さんとの関わりを通じて、デスモイド腫瘍のコミュニティについて、患者さんやその治療の道のり、そして患者さんが直面する苦境を含め、特によく理解できるようになりました。この腫瘍は非常に強い痛みや生活への支障をもたらしますが、現在、優れた治療法はほとんどありません。ガンマセクレターゼ阻害剤には、すでに承認されたものや、治療薬として承認されたもの、今後登場するものがありますが、有効性と安全性・忍容性のいずれの点でも最適とは言えません。現時点で分かっているのは、私たちのゾルカテチド、すなわちβ-カテニンとTCFの阻害剤を投与することで、有効性と安全性・忍容性の両面で明確な差別化を実現できているということです。これにより、患者さんに過去に利用できたものよりも、はるかに確かな治療を提供できます。私たちは非常に手応えを感じています。

ゾルカテチドを実現できたことは大きな成果でしたが、現在までに76人以上の患者さんに投与し、有効性を最大化し、安全性・忍容性上の問題を最小限に抑えて、忍容性の高い薬剤とする適切な導入・維持用量を選定し、FDAと合意できたことも、もう一つの大きな成果です。3、4年前にここにいたときには、それが実現可能だとは決して自明ではなかったからです。私たちはこの成果を非常に誇りに思っており、PEDESTALと名付けた第III相試験に進みます。来年上半期に試験を開始するという方針にも変わりはありません。

今年6月にS-1が発表されて以降、新たに分かったことは3つあります。1つ目は、FDAと用量および投与スケジュールについて合意できたことです。これは非常に重要なことです。導入期と維持期を検討する3群の用量最適化試験を、非常に慎重に設計した結果です。これが1つ目であり、非常に重要です。これにより、次の段階として、もちろんグローバルでの承認申請を目的とする試験に進むことができます。この製品のグローバルでの承認を目指しています。2つ目は、安全性データベースが2倍以上に拡大したことです。新規の作用機序を持つ薬剤ですが、今回の最新情報により、かなり大規模だったデータベースがその2倍以上になりました。新たな懸念事項はまったく認められておらず、引き続き忍容性は良好で、安全性プロファイルも適切に管理されています。

3つ目は、有効性データがさらに増えたことです。2月に確認できた範囲を超える期間のデータを見ており、6月の開示時点から今回に至るまで、引き続き非常に優れた有効性が確認されています。24か月時点でORR 62%、32週時点でORR 72%を報告することができました。一般に、患者さんがこの薬剤、ゾルカテチドの投与を受けると、腫瘍の体積と径はどちらも縮小していきます。デスモイド腫瘍による症状や不快感、日常生活への支障はすべて、腫瘍が隣接する組織を圧迫することに起因します。腫瘍が気管を圧迫して偏位させ、呼吸を妨げることもあります。胸壁を圧迫し、非常に強い痛みを引き起こすこともあります。