レキシオ・セラピューティクス Investor update

ありがとうございます。始める前に、本日の電話会議では、レクセオの将来の期待、計画、見通しに関する将来予想に関する記述を含むことをお知らせします。これらは、1995年民間証券訴訟改革法のセーフハーバー条項における将来予想に関する記述に該当します。SECへの提出書類で説明している要因を含むさまざまな重要な要因により、実際の結果はこれらの将来予想に関する記述が示す内容と大きく異なる可能性があります。それでは、CEOのノーランに引き継ぎたいと思います。

ありがとうございます、アシュリー。本日ご参加の皆様にも感謝いたします。LX2020の可能性と、PKP2 ACMにおける今後の機会に期待しています。心血管系希少疾患の中でも、この領域は十分に注目されていないと考えています。PKP2 ACMは重篤かつ進行性の遺伝性疾患であり、病気の進行を抑えることを目的とした承認済み治療法はありません。また、罹患人口は、多くの従来型の希少疾患遺伝子治療の適応症に関連する人口よりも大きいです。今四半期に追加データの公表が見込まれる中、本日の議論では、臨床上の疾患負担、LX2020の科学的根拠、臨床的な治療反応を評価するために用いる枠組みなど、当社が本件を有望な機会と考える理由について重要な背景をご説明します。後ほど、ガスペレッティ医師から、PKP2 ACM患者における心室性不整脈の負担評価について、重要な臨床的見解をご紹介いただきます。

まず、この疾患と重大なアンメットニーズについて説明するにあたり、CMOのナニ・バラにプレゼンテーションを引き継ぎます。

ありがとうございます、ノーラン。PKP2は重篤かつ進行性で、致死的となる可能性のある遺伝性心疾患です。罹患者は米国で60,000人に上るなど、患者数の多い希少疾患であり、世界的にも大きな商業的可能性があります。この疾患には電気的・構造的な症状があり、患者には心室性期外収縮、非持続性および持続性心室頻拍、進行性の心室機能障害が生じ、最も重篤な場合には心臓突然死に至ります。発症は青年期または成人初期であることが多く、患者は生涯にわたり、先行きの見えない不安、経過観察、運動制限、治療負担を抱えることになります。影響は、測定可能な心イベントにとどまりません。患者は、症状が不整脈の兆候なのか、ICDショックが迫っているのか、あるいは疾患が進行しているのかという不安を抱えて暮らすことが少なくありません。身体活動を大幅に制限するよう求められることもある若年患者にとって、これは特に大きな困難です。

PKP2不整脈原性心筋症は重症で、生涯にわたる疾患ですが、現在、根本的な疾患の進行を遅らせ、予防し、または逆転させることを目的として承認された治療法はありません。現在の管理は患者ごとに個別化されており、運動制限、β遮断薬のほか、適応外での抗不整脈薬の使用、カテーテルアブレーション、ICD植込み、進行例では心臓移植などが含まれる場合があります。これらの介入は重要であり、場合によっては救命につながりますが、それぞれに限界があります。アブレーション後も不整脈は頻繁に再発し、心室頻拍のリスクは生涯にわたって高いままです。抗不整脈治療によって不整脈の発生を部分的に抑制できる場合がありますが、効果にはばらつきがあり、長期使用が長期的に悪影響を及ぼす可能性もあります。ICDは生命を脅かす不整脈を停止させることができますが、根本的な疾患の進行を防ぐものではありません。多くの患者で進行性心不全に至り、最終的に心臓移植が必要となる患者もいます。デバイスには、処置やリードに関連するリスクに加え、痛みを伴うショックが起こる可能性に伴う継続的な負担もあります。

したがって、アンメット・ニーズは症状のコントロールにとどまりません。患者には、遺伝的な根本原因を標的とし、PKP2欠損による電気的・機械的な影響を改善する可能性を持つ治療法が必要です。LX2020は、全長の機能性PKP2遺伝子を心筋細胞に送達するよう設計された、AAVrh10を基盤とする遺伝子治療です。PKP2はデスモソームの主要な構成要素であり、心筋細胞同士の結合を維持する役割を担っています。PKP2が欠損すると、こうした結合が損なわれ、電気的不安定性、機械的機能障害、進行性の心筋傷害につながります。PKP2の発現を回復させることで、LX2020は、疾患の電気的・構造的な症状の両方の根底にある生物学的機序に対処することを目指しています。PKP2疾患は単一の側面だけで捉えられるものではなく、その生物学的・臨床的な負担の全体像を捉えられる単一の指標はありません。治療反応は、相互に補完する3つの領域に分けて考えています。1つ目は不整脈活動で、PVC負荷、NSVT、持続性心室性不整脈が含まれます。

2つ目は心筋の構造と機能で、ストレイン、収縮性、心室サイズ、駆出率が含まれます。3つ目は患者および臨床上の負担で、症状、治療の強化、入院、アブレーション、ICDショック、その他の患者にとって重大な転帰が含まれます。これらの指標は異なる時間軸で変化する可能性があり、電気的変化が構造的リモデリングに先行して現れることもあります。本日の議論では、主に不整脈の領域に焦点を当てます。心室性不整脈活動には、いくつかの形態があります。心室期外収縮（PVC）は、心室から生じる早期の拍動です。PVCは頻繁に発生することがあり、心室異所性活動を定量的に測る指標となります。NSVTはこれとは異なるパターンを示します。単発または間隔を空けて起こる異所性拍動とは異なり、心血管疾患の診療ガイドラインで定義されるNSVTは、毎分100拍を超える心室拍動が3拍以上連続し、30秒未満で自然停止するものです。

持続性心室頻拍は少なくとも30秒間持続するか、臨床的不安定性のため、それより早期に介入が必要となります。その他の臨床的に重大な転帰には、ICD治療および心臓突然死が含まれます。これらの事象には関連性がありますが、相互に置き換えられるものではありません。すべてのPVCがNSVTに進行するわけではありません。それぞれが、心室の電気的不安定性について異なる情報をもたらします。PVC負荷とNSVTはどちらも、ACMにおける心室の電気的基質に関する有用な情報をもたらします。ただし、測定している特徴は異なります。PVCは高頻度に見られ、PVC負荷は心室期外収縮がどの程度の頻度で発生しているかを示します。PKP2 ACMの患者の大半ではPVC負荷が高いため、これは重要な指標であり、治療反応の可能性を測るための評価項目となります。ただし、PVCは運動、ストレス、カフェイン摂取などの外的要因の影響を受けることがあり、時間とともに大きく変動する場合があります。さらに、PVC負荷が大きく変化しても、治療の有意な変更につながるとは限りません。

NSVTとは、30秒未満の連続した心室拍動のまとまりです。これは不整脈の複雑性がより高いことを示しており、持続性心室頻拍やICD作動など、臨床的に重大な転帰との関連がより強く確立されています。このため、ACMのリスク評価において、NSVTは主要な因子である一方、PVC負荷は副次的な因子です。NSVTは一度でも発生すれば臨床的に重要とみなされ、将来の心室頻拍リスクを高めます。各評価項目にわたるLX2020の治療効果を評価するにあたり、特にPVC負荷とNSVTの数値が同じ方向に動かない場合に、これらを最も適切に解釈するための枠組みを構築しました。このマトリックスは、その解釈の枠組みを示すものです。いずれか一方の指標だけで重要性を判断するのではなく、両指標の推移パターン、変化の大きさと持続性、さらに患者ごとのデータ全体を考慮します。

この一貫した枠組みは、これまでに示したデータの解釈に役立っており、データが蓄積されるにつれて評価を進める際の指針となります。重要なのは、この枠組みにおいてNSVTを特に重視する理由が、臨床的に意味のある転帰との関連が確立されていることです。最終的には、大半の患者で両方の指標が時間の経過とともに低下することを期待しています。しかし、PKP2 ACMではPVCが定期的に変動し、運動などの外的要因の影響を受けやすいことを踏まえると、PVC負荷が残っていても、NSVTの減少を臨床的に重大な不整脈のより意味のある減少と解釈する可能性があります。NSVTの臨床的意義は、複数の研究のエビデンスによって裏付けられています。NSVTは、モニタリングで観察される単に複雑なリズムというだけではありません。

NSVTの存在は、その後の持続性または生命を脅かす心室性不整脈イベントのリスクが約2.5倍となるなど、臨床的に重要な将来のリスクと関連しています。NSVTは臨床診療にも役立つ情報をもたらします。NSVTが検出されると、追加のモニタリングやリスク評価が行われることがあり、薬物療法、アブレーション、経過観察、一次予防としてのICD治療に関する判断にも影響します。例えば、PVC負荷だけでICD植込みや外科的アブレーションに至る可能性は低い一方、NSVTはほぼ常に臨床的介入につながります。最後に、NSVTは、定められた拍数、心拍数、持続時間の基準を用いて、外来モニタリングにより客観的に評価できます。これにより、当社の臨床プログラムにおいてNSVTを評価するための、臨床的根拠に基づいた一貫性のある測定可能な枠組みが得られます。NSVTが臨床的に重要である理由を説明しましたので、次にLX2020の臨床プログラムでこの指標をどのように定義し、評価しているかをご説明します。

2026年1月のデータカットでは、任意の心拍数で3拍以上連続する心室拍動として定義した心室連発の総数を評価し、提示しました。このアプローチにより、外来モニタリングで観察された連続する心室活動を、幅広く捉えることができました。規制当局との協議を進め、将来の承認申請を目的とする臨床試験に向けて、ACMにおいて臨床的意義が最も高い評価項目の確立を目指す中で、ガイドラインで定義されたNSVTに重点を置いてきました。100拍/分を超える心拍数で3拍以上連続する心室拍動が、30秒以内に自然停止することです。これは、ACMに関する臨床ガイドラインや文献、確立されたリスク評価の枠組みで用いられている定義です。NSVTを測定するうえで、臨床的に意義のある最も一般的な方法であるため、今後はこれを評価の基準とします。スライドの例で、その違いを示しています。

約85拍/分で4拍続く連発は、心室連発の総数には含まれ、臨床的な異常を示すものですが、ガイドラインで定義されたNSVTの心拍数の基準は満たしません。約150拍/分で5拍続く連発は、ガイドラインで定義されたNSVTに該当するため、従来の指標と現在の指標の両方に含まれます。重要なのは、これによって元の心電図記録や、実際に生じた心室活動が変わるわけではないということです。この分類により、その活動をより臨床的に意義のある方法で分類し、経時的な変化を評価できます。次に患者ごとのベースラインについてですが、このスライドでは、今後のLX2020の評価の基準となる、ガイドラインで定義されたNSVTのデータを示しています。100拍/分を超える基準を満たさない低心拍数の連発は、ガイドラインで定義されたNSVTに分類されないため、イベント数は心室連発の総数より少なくなっています。