モンテ・ローザ・セラピューティクス 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

はい、いいですね。マイケルさん、お招きいただきありがとうございます。

そうですね。まず、現在の状況には非常に満足しています。まだ若い会社で、設立から現在で約7年です。7年前を振り返ると、分子糊型分解薬について、また、それをがん以外の疾患に応用できるのかについて、疑問を持つ人がかなり多かったと思います。当時存在していたのは、セルジーン、現在のBMSのレナリドミドとポマリドミドでした。現在、ノバルティスと提携しているMRT-6160プログラムで第II相試験が2件進行しており、NEK7を標的とするMRT-8102でも今後さらに進展が見込まれます。さらに、がん領域のポートフォリオもあります。こうしたことから、今後12～18カ月について非常に楽観的に見ています。もちろん、特に痛風を対象とするNEK7プログラム、MRT-8102について、興味深いデータ発表が予定されています。また、ご指摘のとおり、今後数カ月でさらに試験が開始される予定です。

そうですね。GFORCE-1は基本的に、心血管疾患がある、あるいは発症リスクがある方を対象とした状況で実施されました。ただし、これはもちろん、期間が4週間の短期的なPK/PDバイオマーカー試験です。あまり詳しくない方のために説明すると、NEK7はNLRP3インフラマソームの構成要素です。つまり、NEK7を失わせることでインフラマソームがどのように機能しなくなり、炎症がどのように制御されるかを検証しています。私たちは、この経路の上流にある構成要素に大きな注意を払いました。具体的には、インフラマソームが活性化している細胞そのものに近い部分、つまり組織マクロファージなどです。この試験の結果は非常に心強いものだったと言えます。まず、この薬剤は非常に安全で、有害事象（AE）の観点から懸念すべきことはほとんどありません。

調べたバイオマーカーは文字どおりすべて低下しました。多くのDAMPsを調べ、IL-1 betaも調べましたし、さらに下流にあるIL-6やCRPなども調べましたが、いずれもほぼ正常な生理的水準まで低下しました。4週間後に確認したかったのは、まさにこの結果です。

持ち時間はどれくらいありますか。つまり、簡単ではありませんよね。手短にまとめてみます。ノボのZEUS試験での失敗は、標的の選択が適切でなかったことと、選定された患者集団に関する試験デザインが最適でなかったことが重なった結果だと考えています。まず後者から説明します。この試験は明らかに、CKD患者に重点を置いていました。CKDだけでも、実際にかなりの炎症が生じます。結局のところ、IL-6値やCRPで測定される全身性の炎症が患者に認められた一方で、その炎症がどこから生じているのか、また、進行中の炎症性アテローム性動脈硬化症があったのが患者全員なのか、それとも一部に限られていたのかは、明確ではありませんでした。心血管アウトカムに差が見られるためには、明らかにそのような状態が必要だからです。

さらに、ノボが定義したASCVDの範囲は、一般的な定義よりもやや広かったことも影響したと思います。脳卒中や末梢動脈疾患も含めていました。データが分かった今、特にPADについては、患者集団に占める割合は最大ではありませんでしたが、かなりばらつきが大きかったように思います。とはいえ、IL-6はこの経路の下流にありすぎるという考えは、今も変わりません。単一の介入点であり、おそらく、今ではLp(a)についても分かってきたことと大きくは違わないのではないでしょうか。高脂血症や動脈硬化プラークの炎症において、こうした下流の単一の介入点をさらに標的にしても、説得力のある結果は得られないでしょう。だからこそ、私たちは標的としてNEK7を有望視しています。

はい、そう思います。ほかのマーカーも重要になるでしょう。とはいえ、全身性炎症を見るうえでは、今も非常に優れたマーカーです。優れているのは、つまり、測定できるからです。簡単に検査で測定できる値です。ただし、炎症が抑えられていることをhs-CRPが示していても、誤った段階で炎症に介入した場合、hs-CRPの低下には意味がないことを理解する必要があります。ですから、優れたバイオマーカーではあります。ただし、因果関係を示すものではありません。ASCVDの因果関係を示すバイオマーカーではないため、介入するには疾患を十分に理解する必要があります。それでも、臨床試験の指針として活用することは確かにできます。

ZEUSのデータが発表されて以来、ここ数週間、ASCVDをどのように捉えるか、そして追加で得られた情報をどのように取り入れてGFORCE-2試験を設計するかについて、私たちは多く議論してきました。先ほどDAMPについて触れましたが、カルプロテクチンやHMGB1などのマーカーです。もちろん測定はかなり難しく、簡単に取得できる標準的な検査値とは限りませんが、hs-CRPよりも上流で炎症を阻害していることを示す指標です。少なくとも、GFORCE-2のような試験で、そうした相関関係を確立したいと考えています。ここ数カ月、あるいは数年にわたって、ASCVDにおける画像診断の威力がますます明らかになってきたと思います。