C4セラピューティクス 3rd Annual Guggenheim Healthcare Innovation Conference

はい、お招きいただきありがとうございます。まず、まだご存じない方のために説明しますと、セムシドミドは、IKZF1とIKZF3という2つの転写因子を標的とする、セレブロン調節型タンパク質分解誘導剤です。これらの転写因子は多発性骨髄腫において重要な役割を果たしています。実際、これらは根幹をなす生物学的要素です。セムシドミドについて、私たちは、進化する治療環境において骨髄腫治療の基盤となる薬剤になることを目指しています。その考えは、基本的な作用機序（MOA）に基づいており、主に2つのメカニズムがあります。1つ目は、形質細胞の増殖に関するものです。セムシドミドはそれを阻害します。2つ目も同じく重要なメカニズムは、免疫細胞の増殖と活性化であり、進化する治療環境において重要です。同じクラスの他の薬剤との違いは、主に薬理学的特性にあります。

半減期が長く、タンパク質結合率が低いため、異なる投与スケジュールを採用でき、投与量も大幅に抑えられます。その結果、安全性と有効性のプロファイルに明確な差が生まれており、次世代のセレブロン調節型分解誘導剤の中で、あらゆる面でクラス最高となる可能性があると考えています。

はい。レン、この点について説明してもらえますか。

もちろんです。私はこの分野で長く仕事をしてきて、現在成功している多くの薬剤に携わる機会に恵まれました。私の見解では、セムシドミドには、クラス内で最も確実性の高い、リスクを低減した概念実証と安全性のシグナルがあります。今後登場する多くの薬剤と比べてもそう言えるでしょう。その根拠を説明します。アンドリューが冒頭のコメントで触れたとおり、セムシドミドは、より優れた分子となるよう一から設計されており、臨床データはその考えを裏づけています。データはどのようにその考えを裏づけているのでしょうか。まず、結果の概要からお話しします。初のヒト試験で、セムシドミドとデキサメタゾンを併用した72人の患者さんを治療しました。最高用量であるRP2Dの100 microgramsでは全奏効率が53%、次の用量では40%でした。

注目すべきことに、試験で投与された用量にかかわらず、奏効率は36%でした。重要なのは、この奏効率のシグナルが、早期開発段階においてクラス内で差別化されていることです。初のヒト試験に参加した患者さんの実に75%が、CAR-TまたはBiTE、あるいはその両方による治療を受けていました。これは、これまでで最も直近に難治性となった患者集団において、極めて重要な臨床シグナルです。このシグナルも、クラス内で最も優れた安全性シグナルを伴っていなければ、それほど注目に値するものではなかったでしょう。重要なのは、このクラスの薬剤では、好中球減少症、さらに重要な点として、好中球減少症に関連する副作用のため、いずれも投与を休止する期間を設ける必要があるということです。しかし、14日間投与、14日間休薬する用法でも、臨床的な有効性を保ちながら、実際にはクラス内で最も良好な安全性プロファイルを実現しています。

特に、グレード4の好中球減少症の発現率が最も低くなっています。G-CSFの使用率も最も低くなっています。これは、今日の議論において非常に重要な点です。初期の医薬品開発では、大規模試験での将来的な成功を予測しようとします。用量の減量や投与延期は非常に少数にとどまっています。実際、セムシドミドは、G-CSFの必要性が最も低く、好中球減少症のシグナルも最も軽微な状態で、予定どおり投与できます。これらを総合すると、当社が何を基盤として開発を進めているのか、その根拠が分かります。その基盤をどのように発展させているかという点では、次世代の試験についてお話しできます。これらの試験では、骨髄腫に対する直接的な効果を活用するとともに、重要な点として、アンドリューが取り上げた免疫増強という二次的な作用機序の課題にも取り組みます。

もちろんです。2つの論点がありますので、2つに分けてお話ししましょう。1つは、後治療ラインの難治性患者に対してデキサメタゾンと併用する方法です。もう1つは、同じクラスの他の薬剤と併用する可能性で、こちらも同様に重要です。まず、後治療ラインでの使用からお話ししましょう。当社のデータセットについて特筆すべき点の1つは、用量と効果、そして転帰に関するデータが非常に強力であることに加えて、母集団薬物動態（ポップPK）モデルも有していることです。このモデルはあまり注目されていませんが、昨年10月の米国薬物動態学会議でポスター発表され、公開されています。このモデルは何を示しているのでしょうか。このモデルは、セムシドミドについて、曝露量が高いほど骨髄腫に対する病勢制御率が高くなることを明確に示しています。それは難しい話ではありません。しかし、そこに到達するために可能な限り高用量を投与すべきだということになります。

ただ、このモデルの差別化要因は、試験した用量範囲では、曝露量が高くなってもセムシドミドによる好中球減少症のリスク上昇はごくわずかだという点です。リスクは少し上昇しますが、大幅に上昇するわけではありません。統計的には、相関は非常に弱いものです。では、なぜそれが重要なのでしょうか。これは当初の仮説に立ち戻る話です。高い有効性と安全性を両立できるということです。第II相試験の推奨用量を提案した際、安全性事象による減量も、投与中止に至った患者もいなかったことから、後治療ラインの難治性患者に対する用量として100 microgramsで合意しました。

この用量が最終的に併用療法の用量になる可能性はあります。しかしご存じのとおり、併用療法を検討する場合、通常は「少なくとも1段階低い用量から始める」と考えます。私たちはそのとおりに進めており、エルラナタマブ（BiTE）との併用療法について、トップラインの結果もすでに公表しています。公表したトップラインの数値は何でしたか。IMSでプレスリリースを出しました。75 microgramsで安全性を確認し、現在は100まで増量しています。

つまり、後治療ラインの難治性患者（BiTE抵抗性患者を含む）に、奏効率40%を示す用量をすでに投与できており、安全性も確認したうえで増量し、現在は75で試験を拡大しています。デキサメタゾン以外との併用療法における用量については、より詳細に議論することになりますが、非常に良いスタートを切っています。これは、この薬剤クラスでBiTEとの併用療法について発表されている他の情報と比べても、すでに差別化されています。