アルト・ニューロサイエンス TD Cowen Novel Mechanisms in Neuropsychiatry & Epilepsy Summit

はい。まず、お招きいただきありがとうございます。よく言われるように、最後に最高のものを取っておくということですね。その期待に応えられればと思います。非常に良い質問です。というのも、プラミペキソールは実際、25年以上にわたってさまざまな形でうつ病における検討が行われてきた薬剤であり、有効性についても、非常に優れていることが明確に示されています。一方で、主な問題は悪心と嘔吐であり、十分な用量まで、かつ十分な速さで増量することを妨げてきました。これが、まさにこの配合剤を開発する動機となっています。ここで少し話を戻して、背景を簡単にご説明します。もちろん、ドパミンがうつ病、特に無快感症のような症状において重要であることは、広く理解されています。プラミペキソールを除けば、ドパミンを直接刺激する、あるいはドパミン作動薬を用いる戦略はありません。プラミペキソールは、D3受容体を優先するD3およびD2の直接的かつ完全な作動薬です。

抗精神病薬はドパミン濃度をわずかに上昇させますが、これはドパミンを直接刺激することとは本質的に異なります。プラミペキソールはパーキンソン病およびむずむず脚症候群の治療薬として承認されており、通常は非常にゆっくりと増量されます。特にパーキンソン病では、病状に合わせて投与されます。しかし、うつ病を対象とした試験では、一貫して大きな効果量が示されています。最近では、英国で実施されたPAX-D試験があります。これは治療抵抗性うつ病を対象とした9施設による、業界主導試験のように非常によく設計された試験で、150例のTRD患者においてCohen's dは0.87でした。これは、うつ病における薬剤とプラセボの平均的な差のほぼ3倍に相当します。有効性のシグナルは非常に明確です。これらの試験の大半では、使用された用量に制限がありました。大半は1.5前後です。

最近の試験の一部では、プラミペキソールのミリグラム数がやや高くなっています。というのも、どのドパミン作動薬でも同様ですが、プラミペキソールを含め、投与量を増やすほど悪心や嘔吐が増え、そのため患者さんが十分な用量に十分な速さで到達できなくなるからです。臨床試験データも症例報告データも、治療抵抗性うつ病では有効性のシグナルを明確に示すために、実際にはより高い用量まで増量する必要があることを示しています。当初チェイス・セラピューティクスが開発したこの併用療法の開発を後押ししたのは、その作用を軽減できれば、COBENFYのコンセプトと非常によく似た形で、有害事象を抑えながら、臨床上、完全なアゴニスト作用を得られるのではないかという考えでした。悪心や嘔吐を軽減できれば、はるかに速い増量スケジュールに移行できます。同社は、添付文書に記載されたスケジュールの5倍の速さで増量するスケジュールを用いました。

プラミペキソール単剤を使用する場合、添付文書の記載よりもはるかに、はるかにゆっくりと増量する処方医が大半ですが、私たちの場合はより高い目標用量まで到達できます。第II相試験では4.1ミリグラムまで到達しており、これはこれまでのどの試験よりも高い用量です。その結果、良好な忍容性と優れた有効性の両方を示すことができ、MADRSでは8ポイントの差、Cohen's dでは1.1を達成しました。これが今回の開発の本当の動機です。この後、プログラム自体の詳細、私たちのTRDに対する見方、そして併用療法および単剤療法としての使用に対する見方について、さらに詳しくご説明できます。ただ、基礎となる部分について言えば、プラミペキソールの有効性についてはかなり明確だと思います。

はい。実臨床で使用されている状況については、私たちは実際にNIHのAll of Usデータセットを通じて、このデータを直接確認しています。圧倒的多数、つまり約75%は、添付文書の記載よりも少なくとも1.5倍ゆっくりと増量しています。このデータセットでは、臨床試験で有効性が得られ始める時点である1ミリグラムに到達するまでの平均期間は、平均で1年半を超えています。つまり、患者さんは低用量からゆっくりと増量しています。添付文書でも低用量からゆっくりと増量することになっていますが、実際にはさらに低用量から、さらにゆっくりと増量しています。しかし、しばしば見られるのは、次の段階で用量を増量した際に、All of Usデータセットでも同様に確認されていることですが、忍容できないため、患者さんが直ちに減量するという状況です。臨床医の立場からすると、非常に手間のかかる対応です。

0.125にさえ到達できないため、この薬に手を出そうとしない人もいます。忍容できず、単に反応が出てしまうのです。少し増量して、しばらく待ち、場合によっては副作用が出るため、再び減量して、再投与を試みます。非常に手間のかかるプロセスです。しかし、患者さんを適切な用量まで到達させると、臨床医はこの薬を非常に高く評価する傾向があります。効果があり、さまざまな面で有効性が非常に明確だからです。そうですよね。そのため、現在この薬が投与されている理由の1つは、非常に治療抵抗性の高い患者さんに対して、増量に伴うさまざまな対応が必要であるにもかかわらず、患者さんが良好に反応していることです。無快感症に対する効果については、臨床試験でCohen's dが0.6から1.0という、非常に大きな効果量が示されています。

このような無快感症に対する効果を持つものは、ほかにはありません。臨床現場では、無快感症を改善する効果があることは明らかです。解決すべき課題は、どのようにすれば忍容性を高められるか、そしてどのようにすれば増量をより速く進められるかということです。覚えておいていただきたいのは、チェイスは添付文書に記載された増量方法の5倍の速さで使用し、通常の診療で臨床医が用いる場合よりもおそらく桁違いに速く増量して、より高い目標用量に到達したということです。ここで重要な点、そしてTRDが私たちにとって、またこの薬にとって本当は何を意味するのかを理解するうえで重要なのは、十分な忍容性を持つ、独自性のある、本当にファースト・イン・クラスのような作用機序があれば、非常に幅広いうつ病患者層がこの薬の恩恵を受けられるはずだということです。したがって、2～5回の治療失敗を意味するTRDについて話すとき、2回の治療失敗の患者層と5回の治療失敗の患者層では、実際には大きく異なります。

いずれの場合も、保険償還を受けるには少なくとも2回の治療失敗が必要です。つまり、2回の治療失敗とは、SSRIとSNRIの治療に失敗した患者さんや、2種類のSSRIの治療に失敗した患者さんであり、プライマリケアの患者層を指しています。そして、そこが差別化を図るうえで非常に重要なターゲットになります。抗精神病薬やその他さまざまな種類の薬剤の使用に慣れている一般精神科でも、いずれの場合も、基本的には自宅で服用する標準的な薬剤を処方します。そこも非常に有望な患者層です。そして、TRDのスペクトラムの中でもはるかに重症度が高く、介入精神医学や、サイケデリックス、エスケタミンなどを検討している患者層です。では、REMSプログラムへの対応や通院の必要があるそうした治療を行うよりも、単に自宅で服用する薬剤を使うほうがよいのではないでしょうか。はるかに簡単です。

それは、差別化された臨床プロファイル、過去のプラミペキソール試験で明確に示された有効性のエビデンス、そしてこの併用療法による良好な忍容性に関するものです。