ラポート・セラピューティクス TD Cowen 6th Annual Novel Mechanisms in Neuropsychiatry Summit

承知しました。ジョー、このような機会をいただきありがとうございます。皆さん、こんにちは。ラポート・セラピューティクスは、第三ロックとJ&Jの協業を通じて設立した会社です。私たちが目指しているのは、精密ニューロサイエンスのリーディングカンパニーです。当社には、リードプログラムであるRAP-219だけでなく、創薬研究全体を推進する確固たる科学的基盤があります。それは、受容体関連タンパク質の存在を認識し、これを活用するという考え方です。これにより、ニューロサイエンス領域において、低分子で前例のない選択性を実現できると考えています。RAP-219によって、その成果が実際に示されていると考えています。また、創薬ポートフォリオ全体でも大きな取り組みを進めています。今後もパイプラインを拡充していきたいと考えています。具体的には、RAP-219はAMPA受容体に関連する特定の受容体関連タンパク質であるTARPγ-8を標的としています。昨年9月には、焦点起始発作における前例のない結果を発表し、公表しました。

その後もデータセットの更新を続けており、今年のAANでは、薬剤の臨床的有用性をさらに明らかにするデータを発表しました。ジョーがおっしゃったように、今後1カ月以内に双極性障害に関するデータを取得できる可能性に向けて進んでいます。

もちろんです。当社を設立し、RAP-219とその機会について検討し始めた当初から、常にパイプラインおよび標的、つまりパイプラインと製品候補の可能性という観点で捉えていました。私たちは、生物学的な根拠から見て有望だと考えられる一連の適応症を、優先的に検討しました。まず明らかだったのはてんかんです。発作を引き起こす興奮性プロセスについて知られていることに加え、グルタミン酸とAMPA受容体の役割を踏まえたものです。てんかんにおける機会と今後の道筋を考えるうえで、これはまさにリスクを低減するための一歩となりました。次に挙がったのが、特に双極性障害の躁状態でした。これは、いくつかの異なるエビデンスに基づいています。1つ目は、蓄積されつつある文献が、特に躁状態のプロセスにおけるグルタミン酸の役割を裏付けていたことです。

2つ目は、機能的MRIをはじめとする各種画像検査で示されていた脳の領域です。具体的には、グルタミン酸の発現が皮質辺縁系ネットワークに集中しており、これはTARPγ-8の発現部位と大きく重なっていました。3つ目は、抗発作薬が双極性障害に対して、躁状態の治療と気分安定化の両面で有効であった長い歴史です。そのため、RAP-219の機会について考える中で、これが実施すべき適切な試験だと常に考えていました。てんかんの結果が得られるにつれて、私たちはさらに自信を深めました。てんかんの結果から本当に理解できたのは、まず、標的エンゲージメントを確認できたことです。2つ目は、有効性に加えて、双極性障害において非常に差別化された忍容性プロファイルを実現できると考えたことです。

これは、今回ご質問いただいた、この患者集団における満たされていないニーズとは何かという点に関わってきます。まず申し上げたいのは、それが非常に大きく、患者数も多いということです。双極I型障害の患者数は、およそ1.6 million人に上ります。これらの患者さんに対するイノベーションは、ほとんど進んでいません。利用可能な治療法について考えると、大きく3つに分類されます。1つ目は、非定型抗精神病薬、すなわちドーパミン作動性経路に作用する薬剤です。2つ目はリチウムです。そして3つ目が、承認済みの抗発作薬2剤です。この患者集団について考えると、非常に高い機能を維持している患者集団です。

躁状態だけでなくうつ状態も含めて双極性障害を抱えてはいますが、実際には、家庭生活であれ、社会生活であれ、仕事であれ、その他何であれ、自分の生活に深く関わり続けたいと考えています。現在利用可能な薬剤とその忍容性プロファイルによって、患者さんは本来関わり続ける必要のある事柄から実際に遠ざけられてしまいます。非定型抗精神病薬の忍容性にどのような限界があるかは、十分に分かっています。錐体外路症状、体重増加、代謝変化などです。一方、抗発作薬では、鎮静、傾眠、さらには歩行障害です。

双極性障害に新規の作用機序を持ち込み、かつ、患者さんや臨床医が長期的に治療を継続することを考えた際に、はるかに魅力的な忍容性プロファイルを備えた治療法を提供できる可能性に、大きな機会があると考えました。

もちろんです。双極性障害の試験に入る段階では、てんかんの第II相試験に入った時と比べて、非常に多くのデータを活用できました。双極性障害の第II相試験に入る段階では、ヒトPET試験のデータを活用できました。ジョーさんがおっしゃったように、PET試験もその1つでしたが、私たちはすべての第I相試験を明確に活用できました。てんかんを対象とした第II相試験に入った時点では、ヒトPET試験のデータはありませんでした。また、双極性障害試験に入る際の用量選択を検討するにあたって、てんかん試験の第II相データも活用できました。双極性障害試験に入る際の用量選択について、私たちが考慮した重要な点、そして必須条件がいくつかありました。1つ目は受容体占有率についての理解であり、これは主に2つの要素から得られました。

1つは、てんかんのモデルである角膜キンドリングモデルで確認された最大有効性です。ただし、このモデルは双極性障害の躁状態における用量選択や有効性の検討にも利用できます。2つ目は、受容体占有率およびPKが薬力学的効果とどのように整合するかを検討することでした。これは、てんかん試験から実際に把握することができました。長時間エピソード、すなわちEEGの電気生理学的データという新しいバイオマーカーを活用できたためです。これらすべてのデータから私たちが理解したのは、RAP-219では、投与開始後かなり早い段階でROの水準とPD効果を達成できるということです。てんかん試験では、投与開始から2日または3日以内に、電気生理学的測定によってそのことを確認しました。