パシテア・セラピューティクス Chardan's 10th Annual Healthcare Conference

お招きいただき、ありがとうございます。ここに参加できてうれしく思います。NF1は、NF1遺伝子の変異によって生じる遺伝性疾患です。NF1遺伝子は、ニューロフィブロミンと呼ばれるタンパク質をコードしています。出生児約3,000人に1人が罹患しており、米国では約150,000人の患者がNF1を患っています。この疾患では、このタンパク質が基本的にRAS、RAF、MEK、ERK経路、すなわちMAPK経路を負に制御しています。このタンパク質に変異が生じると、この経路が過剰に活性化します。この経路は細胞の生存と増殖に重要なため、過剰に活性化すると、基本的に神経線維腫と呼ばれる腫瘍が発生します。神経線維腫症1型には、異なる2種類の神経線維腫があります。皮膚神経線維腫は、皮膚の隆起として現れるもので、皮膚表面にできる小さな病変です。その数は数十個から数百個、あるいは数千個に及ぶことがあります。

叢状神経線維腫は、体の深部にある神経から発生する腫瘍で、これを叢状神経線維腫と呼びます。

非常に重要なご質問です。NF1の患者さんにとって、これは間違いなく最も大きな悩みの種となる症状だからです。想像していただけると思いますが、全身に何百もの皮膚の隆起があると、生活の質に影響し、周囲からの偏見を招きます。痛みやかゆみを引き起こすこともあり、間違いなく非常に厄介な症状です。NF1患者さんの99%超にみられますが、現在、こうした症状に対して承認されている薬剤はありません。時間の経過とともに増えていき、思春期ごろに発生し始めます。20歳までに数十個程度の小さな病変が現れ、年齢を重ねるにつれて、その数も大きさも増していきます。世界各地の大規模コホートのデータによると、50歳までに参加者の80%超が100個を超える病変を有しています。現在、治療法はありません。

この適応症について、全身投与の治療薬やFDA承認薬はありませんが、生検やレーザーによって病変を一つずつ取り除くことはできます。最終的には小さな瘢痕が残ります。満たされていない医療ニーズは非常に大きく、私たちはこの適応症で初めて承認される全身投与薬を目指しています。

そうですね。JAK阻害薬で見られたのと同様に、MEK阻害薬の用途が再び広がる動きが見られます。当初はがん治療薬でしたが、その後、ほかの適応症にも使われるようになりました。MEK阻害薬の用途は、腫瘍領域からほかの適応症へと広がっています。企業がFAP、すなわち家族性大腸腺腫症や、ほかの疾患を対象に開発を進めているのが見られますが、MEK阻害薬についても同様の動きがあります。ほかの適応症でも使用されてきました。広く使用されていない理由は、現在のMEK阻害薬に安全性上の問題があるためです。有害事象が生じ、その一部は患者さんの忍容性に大きく影響します。既存のMEK阻害薬、つまりNF1を対象に承認されている薬剤では、患者さんの約90%超に発疹が見られることが分かっています。グレード3の事象は20%、眼毒性や心毒性もそれぞれ約20%です。下痢などの消化器毒性は、患者さんの50%超に見られます。

投与中止は15%-20%に上り、減量や投与の中断も見られます。腫瘍領域の適応症であれば、これらの薬剤を患者さんが忍容できるとしても、より良性の疾患を対象とする適応症では、こうした有害事象を忍容することはできません。当社のMEK阻害薬を開発するにあたり、腫瘍領域以外の適応症での慢性使用を特に想定して設計しました。そのために、初の大環状MEK阻害薬を創製しました。大環状分子は剛直な構造を持ち、それによって非常に長い半減期がもたらされます。また、一次アルコールを除去することで、活性代謝物が生じないようにしています。半減期が長いことで、NF1を対象に承認されている既存のMEK阻害薬に見られる血中濃度のピークと谷を避けられます。既存薬は1日に2回服用する必要があります。これらの薬剤は、Cmaxでは経路を完全に阻害するため、より多くの副作用につながる可能性があります。

一方、当社の薬剤は半減期が非常に長く、60 hoursであるため、経路の阻害を調整できます。NF1のような腫瘍領域以外の疾患では、有効性を得るために経路を完全に阻害する必要はありません。叢状神経線維腫では経路を約50%-60%阻害すれば有効性が得られ、皮膚神経線維腫では約25%-50%でも有効性が得られます。当社の薬剤で目指しているのは、経路を部分的に阻害して有効性を得ると同時に、これらの薬剤の安全性上の問題を軽減できるようにすることです。

まず、現在実施中の試験の概要を簡単にご説明します。現在、NF1を対象とする第I-B相試験の用量漸増段階にあります。4～24ミリグラムの範囲で、6つの用量コホートに異なる用量を設定して試験しています。NF1患者さんを対象に、MRIで叢状神経線維腫の大きさを測定するとともに、デジタルノギスを用いて皮膚神経線維腫の大きさも測定しています。「どのような結果が得られれば成功か」というご質問にお答えします。皮膚神経線維腫について、治療薬開発の機会があることを示せれば、成功と考えています。この適応症を対象とする薬剤を開発しているのは、当社が初めてだからです。有効性を示すことが何より重要だと考えています。有効性を示すこと、すなわち皮膚神経線維腫の体積を大幅に減少させ、測定している病変の大きさを大幅に縮小できるかどうかです。おっしゃったように、18人の患者さんにおける70を超える病変を測定しています。

叢状神経線維腫については事情が異なります。もちろん有効性を報告しますが、これは初期段階の所見です。NF1に伴う叢状神経線維腫の治療薬として承認されているセルメチニブとミルダメチニブは、奏効までの平均期間が約7～8カ月です。これらの患者さんで奏効が示されるには、長い時間が必要です。現在実施しているのは用量漸増試験です。4ミリグラムから開始し、SRCの許可に従って、順次、新たなコホートの登録を進めています。最低用量のコホートでは、治療を1年以上受けている患者さんがいますが、最高用量のコホートでは、試験に参加してまだ4～6カ月の患者さんしかいません。PNについて示すのは主に変化の推移、つまり腫瘍の体積が減少しているかどうかです。PNでそうした結果を示せれば、それだけですでに成功と考えられます。

さらに、安全性と忍容性も合わせて評価する必要があります。NF1のような非がん領域において、当社の薬剤は忍容可能でしょうか。減量、休薬、中止の状況、有害事象の発現頻度や重症度、さらに頻度は低いものの影響が大きく重要な有害事象、例えば心毒性や眼毒性の有無についても確認していただけます。こうしたデータを既存のMEK阻害薬の安全性上の課題と比較してご覧いただけます。また、もちろん、両方の適応症における有効性もご確認いただけます。