ジェネックス・セラピューティクス Study update

皆様、おはようございます。本日はご参加いただき、ありがとうございます。本日早く、Januxは、健康成人を対象としたJANX011の第I相臨床試験の初期データを発表するプレスリリースを公表しました。プレスリリース、本日のウェブキャスト、および付属のプレゼンテーション資料は、当社の投資家向け広報ウェブサイトでご覧いただけます。開始に先立ち、本日のプレゼンテーションおよび質疑応答で述べられる内容の一部は、将来見通しに関する記述に該当する可能性があることを、皆様に改めてお知らせします。これらの記述は、現時点の情報、前提および予想に基づくものであり、実際の結果が、明示または黙示された内容と大きく異なる可能性のあるリスクや不確実性を伴います。こうしたリスクや不確実性に関する追加情報は、Januxが証券取引委員会に提出している定期報告書に記載されています。本日現在の内容を示すこれらの将来見通しに関する記述を過度に信頼しないよう、ご注意ください。Januxは、法律で義務付けられる場合を除き、これらの記述を更新する義務を負いません。

それでは、Januxの社長兼最高経営責任者であるデビッド・キャンベル博士にプレゼンテーションを引き継ぎたいと思います。

皆様、おはようございます。本日はご参加いただき、ありがとうございます。本日は、健康成人を対象とした試験の完了を受け、CD19を標的とする当社のARM製品候補JANX011について、初のヒトデータをご紹介します。詳細に入る前に、本日のプレゼンテーションの背景をお話ししておくとよいと思います。3,000マイクログラムでは、ステップアップ投与を行わず、5名の被験者に単回皮下投与を行いました。大半の被験者でB細胞が90%を超えて減少し、5名中2名では末梢血中のB細胞が検出限界未満となりました。CRSはグレード1のみでした。当社にとって、今回の結果には2つの意義があります。第一に、JANX011が臨床段階にある自己免疫疾患領域の資産であることを示し、第二に、ARMプラットフォームをヒトで初めて検証するものです。まず、Januxの幅広いポートフォリオの中でARMを位置づけてご説明します。続いて、ヒトでのデータ、開発戦略、今後のマイルストーンについてご説明します。

Januxは現在、3つの精密医療プラットフォームを有しており、がん領域と自己免疫疾患領域において、相互に補完する価値創出の原動力になると考えています。TRACTrは引き続き当社のがん領域における基盤であり、TRACIrは局所的なCD28共刺激を通じてその基盤を発展させ、治療反応をさらに深め、持続させる可能性をもたらします。ARMは、精密なT細胞エンゲージメント戦略を自己免疫疾患領域へと広げるものであり、既製の生物学的製剤を用いて、疾患を引き起こす免疫細胞を除去することを目指しています。ARMについて、もう1つ重要な違いを指摘しておきたいと思います。TRACTrやTRACIrとは異なり、ARMはマスキングやタンパク質分解による活性化に依存しません。これは二重特異性抗体であり、CD3ではなくT細胞受容体上の別の部位に結合することで選択性を実現します。戦略上、これは重要だと考えています。TRACTrとTRACIrは当社ががん領域でできることを広げる一方、ARMは、共通する科学、臨床、製造の能力を活用して自己免疫疾患領域のフランチャイズを構築する機会をもたらします。

当社は、ARMを単一製品の機会にとどまるものとは考えていません。ARMは、Januxにとってもう1つの長期的な成長プラットフォームとなる可能性があります。こうした背景を踏まえ、JANX011とヒトで得られた初のデータについてお話しします。まず、JANX011の臨床プロファイルの概要をご説明し、その後、次の数枚のスライドで各知見について詳しく見ていきます。導入部分でお話ししたとおり、3,000マイクログラムでは、5名の被験者に単回投与を行いました。大半の被験者でB細胞が90%を超えて減少し、5名中2名では末梢血中のB細胞が検出限界未満となりました。プライミング投与やステップアップ投与は行わず、CRSはグレード1のみでした。また、明確な用量反応が見られ、B細胞の減少は42日目まで持続し、T細胞の活性化は標的とするTRBV6陽性集団に集中していました。ただし、これらの測定結果のいずれか一つだけに注目すべきではありません。

重要なのは、活性、忍容性、投与プロファイルがどのように組み合わさるかです。最終的には、この全体的なプロファイルが自己免疫疾患患者に幅広く使用できるものかどうかが問われます。これらの要素を総合すると、JANX011は、自己免疫疾患領域での開発に進むための臨床的基盤を築くうえで必要な、ヒトでの薬理作用、忍容性、および意図した作用機序を実証したと考えています。自己免疫疾患の治療を取り巻く状況を俯瞰すると、明確な機会があると考えています。一方の極にあるCAR T細胞療法は、深く持続的な奏効をもたらす可能性を示していますが、製造工程が複雑であること、リンパ球除去が必要であること、専門の治療施設を要すること、さらにCRSやICANSなどの毒性管理が必要であることも伴います。もう一方の極にある抗体ベースの治療法は、安全性と利便性の面で魅力的なプロファイルを備えており、通常は外来で間隔を空けて投与されます。

これらは多くの自己免疫疾患の治療を一変させてきましたが、一般に、細胞療法に伴うような深い免疫細胞の減少や奏効は示していません。従来型のT細胞エンゲージャーは、その中間に位置します。これらは深いB細胞減少の重要性を裏付けてきましたが、その減少を達成し維持するには、ステップアップ投与や頻繁な反復投与が必要となる場合が多く、治療負担が増すほか、CRSに関連する安全性への配慮も必要になります。まさにこうした機会に対応するために、ARMを設計しました。T細胞を標的とすることによる深い細胞減少と、既製品として提供できる生物学的製剤の実用性を組み合わせます。目標は、従来の診療環境に適合する、拡張性と利便性を備えた治療アプローチによって、意義のある細胞減少を実現することです。健康なボランティアで得られたデータは、ARMが目指して設計された戦略的位置づけに合致する活性、忍容性、投与プロファイルを備えた、期待の持てる初期プロファイルを示しています。

ARMは、比較的シンプルな問いから生まれました。望む生物学的作用を得るために、実際に何個のT細胞をエンゲージする必要があるのか、という問いです。CD3 T細胞エンゲージャーは、T細胞の働きを誘導することで、非常に意義のある生物学的作用を生み出せることを明確に示してきました。私たちが問うたのは、その生物学的作用を得るために、T細胞集団全体を幅広く動員する必要が本当にあるのかということでした。すべてのT細胞を動員する必要はないかもしれないと考えた後、さまざまなT細胞受容体結合領域を調べました。私たちが探していたのは、サイトカイン放出を抑えながら、望む活性をもたらす集団でした。最も基本的なレベルでは、T細胞受容体はT細胞上にある抗原認識機構です。T細胞受容体そのものを構成するアルファ鎖とベータ鎖があり、これらはCD3シグナル伝達複合体と結合しています。

重要な違いは、CD3は幅広いT細胞に共通して存在する一方、T細胞によって異なるアルファ鎖とベータ鎖を発現している点です。この研究を通じて、ベータ鎖結合分子に着目しました。T細胞レパートリーには、約30種類の異なるベータ鎖があります。次に、自然に存在する複数のVベータ集団を調べました。私たちは3つの点に注目しました。循環血中のT細胞に占める割合、抗菌防御に重要なバリアT細胞での発現が限られていること、そして自己免疫疾患における割合が低いことです。これらを総合的に評価した結果、JANX011にはTRBV6を選択しました。TRBV6は循環血中のT細胞の約10%を占めるため、設計上、T細胞全体の大部分は直接の標的集団に含まれません。このように幅広いT細胞レパートリーを維持することは、長期にわたる宿主免疫の維持に重要となる可能性があると考えています。

標的側では、JANX011はCD19に結合し、幅広いB細胞をカバーすることで、関連するB細胞集団を深く枯渇させるという目標を支えます。重要なのは、出発点となる10%に制約されるわけではないということです。この生物学的作用は、適応的に働くことを意図しています。標的細胞に遭遇すると、選択されたT細胞集団が増殖し、枯渇に必要なエフェクター細胞へ分化できることを示してきました。標的が排除されると刺激がなくなり、その集団は縮小する可能性があります。これは、私たち自身が持つ正常な適応免疫応答に似ています。重要なのは、増殖そのものが目的ではないという点です。目的は、役割を果たすのに十分な数の適切なT細胞を活性化することです。これがARMの基本的な考え方です。免疫活性化の広がりを抑えながら、望ましい薬理作用を生み出すことであり、ジャナックスはこの考え方を臨床で検証する最初の例です。

プレゼンテーションの後半では、T細胞の活性化が意図したTRBV6陽性サブセットに実際に集中していたことを示す初のヒトデータをお見せします。これは、分子が設計どおりに作用していることを示す証拠です。健康成人を対象とした試験は、この考え方をヒトで検証する最初の機会となりました。まず、1点強調しておきたいと思います。この試験は初期プロファイルを確立するために設計されたものであり、最終的な臨床投与レジメンを定めるものではありません。患者を対象とする試験を設計するのに十分なヒトでの薬理作用と活性・忍容性の関係を理解するため、30～3,000マイクログラムの単回皮下投与を評価しました。重要な点として、この試験では感染リスクを最小限に抑えるため、健康成人におけるB細胞枯渇の上限を約95%と事前に定めていました。これは、この集団に適切なリスク・ベネフィットの考慮を反映したものです。つまり、達成可能な最大の生物学的効果を確立しようとしていたわけではありません。

JANX011が設計どおりに作用するか、そして患者を対象とする試験に進む明確な道筋がデータから得られるかを確認しようとしていました。次に、その結果をお示しします。全体的なプロファイルはすでにご覧いただきました。ここでは、枯渇作用の薬理に焦点を当てたいと思います。左側のグラフでは、単回皮下投与後に明確な用量依存的反応が見られ、活性が比較的低い用量でも興味深い持続性のプロファイルが確認できます。右側のグラフは、3,000マイクログラムを投与した5人の被験者を示しています。大半で末梢血B細胞が90%を超えて枯渇し、2人では検出限界未満に達しました。反応がそれほど深くなかった被験者が1人いた点についても触れておきたいと思います。その被験者では、PK値、すなわち曝露量が最適でなかったことが原因だと、現在は特定できています。そのため、その被験者の反応が他の被験者より低かった理由は明確に特定できました。

重要なのは、これが単に初期に見られた効果ではなかったことです。42日目まで枯渇が続いていることを確認しました。繰り返しになりますが、枯渇の結果だけを切り離して見るべきではありません。重要なのは、その背景です。皮下投与は1回のみで、段階的な増量投与はなく、CRSはグレード1にとどまりました。これは、B細胞が検出限界未満に達した2人の被験者についても同様です。これは、私たちにとって重要な答えです。選択的なT細胞のリクルートによって、CD3を介してT細胞コンパートメントを広範に動員することなく、ヒトで深いB細胞枯渇を引き起こすことができました。前のスライドでは、JANX011が単回投与後に深いB細胞枯渇を引き起こせることをお示ししました。次の問いは、設計上の仮説のもう一つの側面です。このレベルの枯渇を達成することに伴う炎症反応はどのようなものだったのでしょうか。まずCRSを見ると、30から300マイクログラムの投与を受けた16例では、発現はありませんでした。