PDSバイオテクノロジー KOL event

おはようございます。本日朝のPDSバイオテクノロジーのキーオピニオンリーダーイベントにご参加の皆さま、ようこそお越しくださいました。タラから紹介がありましたとおり、私はフランク・ベドゥ＝アドです。PDSバイオテクノロジーの最高経営責任者（CEO）を務めています。また、国立がん研究所の外科腫瘍学部門長であるジョナサン・ヘルナンデス博士を心より歓迎いたします。ヘルナンデス博士からは、患者さんを対象に実施してきた素晴らしい取り組みと、転移性大腸がんにおいて博士とチームが継続している、説得力のある臨床研究についてご紹介いただきます。始める前に、本日の議題を手短にご説明します。次のスライドをお願いします。まず、本日の議論のテーマとなるPDS0301について、簡単にご紹介します。

続いて、PDSバイオテクノロジーの最高医学責任者（CMO）であるカーク・シェパード博士が、転移性大腸がんの治療を取り巻く現状について説明します。その後、ヘルナンデス博士に引き継ぎ、肝転移を伴う転移性大腸がんの二次治療および三次治療としてのPDS0301を検討する、現在進行中の第II相試験についてお話しいただきます。イベントの最後に、要約と質疑応答を行います。会社の将来予想に関する記述にご留意ください。また、SECに提出されている会社に関連するリスク要因を十分にご確認ください。次のスライドをお願いします。次のスライドです。それでは、当社独自の免疫サイトカイン、PDS0301の紹介から始めます。PDS0301は、インターロイキン12（IL-12）に抗体を結合させたものです。IL-12は幅広く研究されている天然の免疫タンパク質、すなわちサイトカインであり、T細胞やナチュラルキラー細胞を強力に活性化することがよく知られています。

IL-12には、効果的な抗腫瘍免疫応答を促進する能力があることも報告されています。では、IL-12はなぜ、がん治療薬として商業化に成功していないのでしょうか。重要な理由がいくつかあります。まず、IL-12は血液中を循環している際に強い炎症性毒性を引き起こすため、低用量での投与が必要です。また、腫瘍内に存在する量が非常に少ないという問題もあります。この2つの要因により、組換えIL-12の治療域は非常に狭く、患者によって異なる可能性があり、こうした影響が開発の成功を妨げてきました。次のスライドをお願いします。PDS0301は、IL-12のこうした特有の限界を克服するよう設計されています。PDS0301では、2分子のIL-12がNHS76という抗体に融合されています。この抗体は、体内の細胞が死滅または損傷した際に放出される遊離DNAに結合します。これにより、IL-12が患者の腫瘍に送達されることが分かっています。

重要なのは、この結合によって腫瘍内に長時間とどまることです。次のスライドでお示しします。先ほど、IL-12が抗体に融合されているとも申し上げました。これはPDS0301の独自の、しかし非常に重要な特徴です。従来の抗体薬物複合体とは異なり、この融合体は切断に耐性があり、そのため体内に遊離または非結合のIL-12が存在することはありません。ここでの重要なポイントは、PDS0301がIL-12を腫瘍内に送り込み、長期間にわたって腫瘍内にとどめることです。さらに非常に重要な点として、腫瘍の損傷や腫瘍細胞の死滅を促す薬剤であれば、いずれもPDS0301の結合部位を十分に増やし、その結果、患者の腫瘍への送達効率をさらに高めることになります。次のスライドをお願いします。このスライドには、PDS0301の独自の特性を示す、発表済みの研究の画像が掲載されています。

この前臨床試験では、腫瘍内でのIL-12の移行と定量を可能にするため、PDS0301と従来の組換えIL-12の両方に蛍光標識が付けられました。スライド右側のカラースケールは、時間の経過に伴う腫瘍内のIL-12量を定量的に示しています。PDS0301では、24時間以内にすでに腫瘍内で高濃度に達していることが分かります。腫瘍内の明るい赤橙色の蛍光から、それを確認できます。48時間後には、PDS0301による腫瘍内の蛍光強度はさらに高まっています。注目すべきことに、組換えIL-12の濃度はここまで高くなることはなく、PDS0301は72時間後も相当量が腫瘍内に存在しています。この研究から得られる重要なポイントは、この独自の特徴です。腫瘍内でIL-12が高濃度に達し、数日間にわたって高濃度が維持されます。

この場合、この持続的な存在によって腫瘍の生物学的特性や免疫学的特性をより効果的に変化させ、T細胞やナチュラルキラー細胞が腫瘍をより効果的に攻撃できるようになりました。次のスライドをお願いします。これから説明する研究で、PDS0301を用いて腫瘍傷害をどのように利用し、抗腫瘍反応を促進するのかを簡単に振り返りましょう。緑色で示されている化学療法から説明します。初期の腫瘍傷害を高めるために化学療法を投与します。その後、インフルエンザの予防接種と同じように、PDS0301を簡単な皮下注射で投与します。次に、PDS0301が腫瘍を標的とし、腫瘍内にある遊離DNA・ヒストン複合体に結合します。IL-12は腫瘍内で強い局所炎症を引き起こし、骨髄由来抑制細胞や制御性T細胞などの免疫抑制細胞を抑制します。これらの細胞は、抗腫瘍免疫反応を阻害または抑制することがよく知られています。そうですね。腫瘍内の免疫抑制細胞を抑制するこの作用は、PDS0301の重要な特徴です。

また、T細胞やナチュラルキラー細胞を腫瘍内に浸潤させ、そこでIL-12がこれらの免疫細胞を活性化し、増殖させます。活性化され、強力になったT細胞が腫瘍細胞を死滅させ、追加投与されるPDS0301が結合できる部位をさらに露出させます。腫瘍の縮小と患者さんの生存が続く間、このプロセスも継続します。次のスライドをお願いします。こちらは、MC38大腸がんを用いた公表済みの前臨床試験のスライドで、先ほど説明した効果が非常に明確に示されています。この試験では、腫瘍傷害を誘発し、PDS0301の結合部位を形成するためにドセタキセルを使用しています。左側の棒グラフは、ドセタキセルの投与によって高い壊死が誘発され、PDS0301との併用ではさらに高い壊死が生じたことを示しています。

一方、右側の腫瘍退縮のグラフを見ると、ドセタキセル単独の投与では腫瘍の縮小がまったく誘発されていません。赤い線からそのことがわかります。灰色の線からわかるように、組換えIL-12でも腫瘍の縮小はまったく誘発されません。ドセタキセルと組換えIL-12を併用した場合も、緑色の線に示されているとおり、抗腫瘍効果は見られません。IL-12は腫瘍傷害を認識するよう設計されていないためです。しかし、紫色の線に示されているように、ドセタキセルをPDS0301と併用すると、IL-12が腫瘍内に届けられ、強力な抗腫瘍活性が突然認められます。こちらに示されているように、青色の線からわかるとおり、このモデルではPDS0301は単剤療法でも一定の抗腫瘍効果を示すことが確認されています。次のスライドをお願いします。PDS0301についてご説明してきましたが、この治験薬が複数の固形がんの治療を大きく前進させる可能性に、私たちが大きな期待を寄せている理由をご理解いただけたのではないでしょうか。

HPV-16関連がん、前立腺がん、さらに大腸がんで有望な結果が得られています。重要な点として、右側に示されているように、米国国立がん研究所ではPDS0301が約400人の患者に投与されており、IL-12で従来見られていたような強い毒性を伴わず、良好な忍容性が確認されています。これは、開発を進めるうえで改めて非常に有望な結果です。それでは、カークに引き継ぎます。

ありがとうございます、フランク。最初のスライドをお願いします。それでは、PDS0301の開発における主な適応症に目を向け、転移性大腸がんの課題と実情について見ていきましょう。大腸がんは罹患率で第3位です。全がん症例の10%を占め、がんによる死亡数では世界で第2位です。2022年には、新規症例が約1.9 million件、死亡者数が900,000人に上りました。理由は不明ですが、50歳未満の罹患率は多くの国で上昇しており、現在では50歳未満の成人におけるがん死亡原因の第1位となっています。そのため、局所腫瘍にとどまらない、つまり手術の対象とならない大腸がんに対する有効な治療法の確立は、現在、大きなアンメットニーズとなっています。2点目として、転移性腫瘍の約95%はpMMRかつMSSです。これは、大腸がん腫瘍のDNA修復機能を説明するために用いられる、一般的な分子バイオマーカー分類です。

私たちが対象とするのは、進行した3次治療の転移性大腸がん患者のうち、pMMR、すなわちミスマッチ修復機能が保たれている患者です。これはMSS、すなわちマイクロサテライト安定とも呼ばれます。これは大腸がんで最も一般的な分子サブタイプであり、大腸がんの95%を占めますが、免疫療法には反応しません。大腸がんのうち、dMMR、すなわちミスマッチ修復機能欠損、またはMSI-H、すなわちマイクロサテライト不安定に該当するのはわずか5%です。これらはペムブロリズマブなどのPD-1阻害薬に反応します。3点目として、肝転移のない患者と比較すると、大腸がんにおける肝転移の存在は、患者の罹患率と死亡率を高める主な要因です。転移性大腸がん患者の約50%に肝転移が発生します。4点目として、治療ラインが進むにつれて奏効率は低下します。

こちらの3つの列は、1次治療、2次治療、3次治療を示しています。治療ラインが進むにつれて奏効率が大幅に低下し、1次治療では53%-65%、2次治療では11%-20%、3次治療では1%-6%となっています。これらの数値は臨床試験におけるベンチマークを示すものであり、複数の試験を統合した推定値ではありません。また、他の治療法と直接比較することを意図したものではありませんが、この疾患の治療が現在どの段階にあるのかを把握する参考になります。スライド12です。こちらは、転移性大腸がんの3次治療および4次治療におけるいくつかの対照試験です。試験間の比較は記述的なものであり、直接比較ではありません。また、患者集団は、それまでに受けた治療や適格基準の点で異なります。平均奏効率（ORR）と全生存期間中央値を見ると、あまり期待の持てる結果ではありません。

実験群の平均奏効率は約2.5%で、全生存期間中央値は1年未満の7.9カ月です。したがって、繰り返しになりますが、転移性大腸がんの3次治療を成功させることは、依然として大きなアンメットニーズです。PDSバイオテクノロジーは、この課題にともに取り組む、NCIの高名なパートナーを得られたことを幸運に思っています。次のスライドをお願いします。それでは、ジョナサン・M・ヘルナンデス博士をご紹介できることをうれしく思います。ヘルナンデス博士は、NCIおよびがん研究センターの研究者であり、外科腫瘍学部門の責任者です。ヘルナンデス博士はフロリダ大学医学部を優秀な成績で卒業し、南フロリダ大学で一般外科研修を修了しました。研修医時代には、モフィットがんセンター・研究所で2年間、肝転移の分子診断について研究しました。