アダゲネ H.C. Wainwright 4th Annual Immune Cell Engager Virtual Conference
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皆さま、こんにちは。本日は、アダジーンの会長兼CEO、共同創業者であるピーター・ルオ博士との対談にご参加いただき、ありがとうございます。アダジーンは臨床段階のバイオ医薬品企業で、NEObody、SAFEbody、POWERbodyなどの独自プラットフォームを活用し、がん治療を目的とした次世代抗体療法の開発に注力しています。本日は、同社のTCEポートフォリオを中心にお話しします。ピーターさん、ようこそ。ありがとうございます、アーサーさん。
ピーターさん、まず聴衆の皆さまに全体像をお伝えするため、アダジーンの現在のパイプラインについて概要を説明していただけますか。
もちろんです。アーサーさん、お招きいただきありがとうございます。では、まずこちらからお話しします。アダジーンのミッションは明快です。腫瘍を標的とし、健康な組織を守ることです。それを実現するのが当社のSAFEbodyプラットフォームです。臨床パイプラインの主力候補はムザストツグで、腫瘍内のTregを枯渇させることを目的としたマスク型抗CTLA-4抗体です。より高用量での反復投与に関する豊富な臨床データがあり、長期追跡調査を通じて奏効率（ORR）、奏効期間（DOR）、全生存期間（OS）への効果を評価しています。また、イピリムマブの使用量と比べて10～20倍高い用量で、遅発性毒性についても評価しています。CTLA-4に加え、当社には有望なパイプラインを擁するフランチャイズがあり、マスク型抗体が注力分野となっています。そのほかのマスク型抗体のパイプラインについてもご紹介したいと思います。特に本日は、二重マスク型のHER2/CD3抗体ADG138についてご紹介します。これは臨床で有効性が確認されたSAFEbodyプラットフォームを、HER2標的T細胞エンゲージャーに適用したものです。
この治療域の拡大は不可欠だと考えています。本日は、臨床データと今後のマイルストーンについてご説明したいと思います。
ありがとうございます、ピーターさん。候補薬そのものの話に入る前に、SAFEbodyプラットフォームについてもう少し詳しく教えていただけますか。同様のマスキング戦略に取り組んでいる企業は、ほかにも多くあると思います。SAFEbodyの特徴は何でしょうか。アルバーやジャナックスの戦略とは、どのような違いがあるのでしょうか。
もちろんです。共通点として、先ほど触れた技術では、プロテアーゼで切断されるマスキングペプチドが使われています。
あるいは、マスキングペプチドについてですね。
マスキングペプチドをどのように設計・開発するか、また腫瘍特異的に活性化させるかについては、アプローチや考え方が大きく異なります。ADCと同じように聞こえます。抗体に汎用的な薬剤を結合させたもの、ということです。しかし、さまざまなADCの間には大きな違いがありますよね。HER2では、長年の研究を経て、最終的にADC技術が大型ブロックバスター薬につながることが分かってきました。マスキング技術についても、過去20年ほどを振り返ると、最終的にこの技術の可能性が見えてきたと思います。私に尋ねるなら、主な違いを一言で表すキーワードは「精密さ」だと思います。
具体的には、特定の抗体の結合界面に合わせて調整し、その抗体を精密にマスキングできるよう、マスキングペプチドをどのように開発するかです。
また、腫瘍微小環境において、適切なタイミングと場所でマスキング部分をどのように活性化するかも重要です。繰り返しになりますが、もう一方の活性化プロセスを制御するうえでも、精密さが求められます。このような違いは、臨床で大きな差をもたらし得ます。だからこそ、私は当社のマスキング型CTLA-4についてお話ししたいのです。マスキング技術のほぼすべてが、もともとこのCTLA-4標的を中心に開発されてきました。というのも、ここでの課題は、マスクを抗体に結合させ、連続投与によって10倍または20倍高い用量を投与する場合でも、2年以上、あるいはそれ以上にわたって血中でマスクを維持できるようにすることだからです。2つ目の課題は、血中循環中にマスクが漏出することなく、臨床的に腫瘍微小環境で活性化できるようにし、治療域に差を生み出せるかどうかです。
技術については、いくらでも説明できると思います。しかし最終的には、実際に臨床で、当初約束したとおりの臨床結果が得られることを示さなければなりません。この点について、当社はマスキング技術の開発において、臨床段階で最も深く取り組んでいる企業の一つだと言えるでしょう。例えば、当社の抗CTLA-4薬ムザストツグです。現在、250例を超える患者さんを対象に、単剤療法、PD-1との併用療法、さらに標準治療との3剤併用療法で開発を進めています。これにより、このマスキング型CTLA-4薬では、10倍または20倍高い用量を投与し、10倍を超える治療域を実現できること、そしてMSS CRCのような免疫学的に冷たい腫瘍でも、より長く血中を循環することを示そうとしています。当社はすでにFDAからファストトラック指定を受けています。
また、HCCの一次治療でも、ロシュが実施した無作為化試験において、アテゾリズマブに当社のマスキング型CTLA-4薬を上乗せする3剤併用療法を検証しました。その結果、まずORRは対照群の2剤併用療法と比べてほぼ2倍、場合によっては3倍に達し、より長い奏効期間も示されました。2年間の追跡調査後もOSの中央値にはまだ到達していませんが、対照群ではすでに約18カ月に達しています。また、安全性プロファイルは引き続き非常に良好です。例えば、MSS CRCについては、10 MPKおよび20 MPKでのデータを共有する予定です。また、一次治療のHCCでは、基本的に6 MPKで2剤併用または3剤併用を維持できます。これは、PD-1との併用で承認されているイピリムマブの2倍の用量です。2年以上にわたり治療を継続している患者さんもおり、OSにはまだ到達していません。
はい、ありがとうございます、ピーター。大変参考になりました。では、同じ流れで、TCEについてお話ししたいと思います。先月、中国で138の臨床試験承認を取得されたとのことで、おめでとうございます。これはTCEの二重マスキング型だと理解していますが、そうでしょうか。エンラッカーをどのように設計したのか、また、なぜ二重マスキングを採用したのか、さらに、どのような臨床データに基づいて適切な戦略を選んだのか、ご説明いただけますか。
はい。ご存じのとおり、TCEはこの2年間、非常に注目されてきたテーマです。
ただ、詳しく見ると、主な標的はCD20やCD19、あるいはBCMAなど、血液がんに関連するものです。
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