vTv・セラピュティクス KOL event

vTvセラピューティクスの会長、社長兼CEOを務めるポール・セクリです。チーム一同を代表して、本日は1型糖尿病における低血糖と、カディセグリアチンの第III相プログラムに関するKOLイベントにご参加いただき、ありがとうございます。次のスライドをお願いします。始める前に、本日のプレゼンテーションおよびそれに伴う発言には、このスライドに示されているとおり、vTvの計画、製品、事業運営、その他の事項に関する将来予想に関する記述が含まれる場合があることを、改めてお知らせします。また、本日のゲストスピーカーは、独立した立場の臨床医および患者支援者であり、ご厚意により時間と専門知識を共有してくださいます。お話しいただく見解はご本人の意見であり、必ずしもvTvセラピューティクスの見解を反映するものではありません。次のスライドをお願いします。本日の議題では、1型糖尿病における低血糖の負担に焦点を当てます。

糖尿病管理技術が進歩したにもかかわらず、低血糖は依然として継続的な負担となっています。その負担は個々の発作にとどまらず、日々の警戒や低血糖への不安にも及びます。この負担をより深く理解するため、臨床の専門知識、当事者の経験、市場調査を組み合わせてご紹介します。まず低血糖の臨床的な状況について説明し、その後、1型糖尿病とともに生きる方から直接お話を伺います。その視点を通じて、臨床的な状況をより具体的に感じていただけるでしょう。続いて、最近完了した市場調査の結果をご紹介します。本日お聞きいただく臨床的および個人的な視点を踏まえた内容です。その後、当社の主要な開発プログラムであるカディセグリアチンと、第III相CATT1臨床試験について取り上げ、最後に会社概要を簡単にご説明します。最後に、質疑応答を行います。それでは、次のスライドでゲストスピーカーをご紹介します。

本日の最初の登壇者は、専門医認定を受けた内分泌科医であり、パラダイム・クリニカル・リサーチのメディカルディレクター、ならびにカリフォルニア大学サンディエゴ校の医学准教授を務めるシェーファー・ボーダー博士です。ボーダー博士から、今日の最先端技術を用いても、なぜ低血糖がインスリン療法に本質的に伴う課題であり続けるのかについてご説明いただきます。また、低血糖の負担は重篤な事象にとどまらず、頻繁に起こる低血糖、低血糖に対する認識の低下、低血糖への恐怖にも及び、日々の生活や血糖管理に関する判断に影響することについてもお話しします。続いて、国際的に高く評価されているチェリストのアリサ・ワイラースタインに加わっていただきます。アリサは9歳から1型糖尿病とともに生活しています。1型糖尿病とともに生活する方のある一日の様子を、アリサに紹介していただきます。生活の質、低血糖のリスクに伴う不安や恐怖、そして現在のテクノロジーにまだ足りない点についてお話しします。

3人目のゲストスピーカーは、ノースカロライナ大学チャペルヒル校内分泌・代謝部門の助教であり、内分泌・糖尿病・肥満臨床研究ユニットのディレクターを務めるクララ・クライン博士です。クライン博士には、カディセグリアチンの想定される作用機序と第II相試験のデータを振り返り、第III相CATT1臨床試験のデザインについてご説明いただきます。また、vTvの最高商務責任者であり、同じく1型糖尿病とともに生活するマーティン・ラフォンテーヌから、最近完了した市場調査の結果についてお聞きいただきます。それでは、1型糖尿病における低血糖についてお話しいただくため、シェーファー・ボーダー博士にお渡しします。

ポール、ありがとうございます。本日この場に参加でき、大変うれしく思います。このディスカッションを楽しみにしていました。本日の目標は非常にシンプルです。まず1型糖尿病についてご紹介し、1型糖尿病の治療にどのように取り組んでいるかを少しお話ししたうえで、現在の治療法や1型糖尿病に用いられる技術の進歩にもかかわらず、なぜ低血糖が依然として大きな問題なのかを説明したいと思います。こちらが私の利益相反の開示です。まず、1型糖尿病についてお話しします。1型糖尿病は、膵臓のベータ細胞に対する自己免疫攻撃を特徴とする疾患です。ベータ細胞は実際にインスリンを産生する細胞です。この過程は食事や生活習慣とは無関係ですが、臨床的には診断されます。抗体は、疾患を示す臨床的な証拠が現れる何年も、あるいは何十年も前から認められることがあります。

この自己免疫攻撃が時間の経過とともにベータ細胞を破壊し、最終的には絶対的、またはそれに近いインスリン欠乏に至ります。1型糖尿病と診断される頃には、通常、インスリンが必要になります。多くの場合、もっと早くから必要だったと言えるほどです。その後は血糖コントロールを維持するためだけでなく、実際に生きていくために、生涯にわたってインスリンが必要になります。この疾患は、米国で約2.1 million人に影響を及ぼしています。世界全体では、約9.5 million人と推定されています。興味深いことに、この疾患は従来、いわゆる小児期の疾患、あるいは小児科領域の疾患と考えられてきました。しかし、そうではありません。確かに小児にとって重要な疾患ですが、1型糖尿病を抱えて生活している人の大多数は成人であり、何歳でも診断される可能性があります。さらに重要なのは、患者数が増加していることです。

米国だけでなく世界全体で、1型糖尿病を抱えて生活している人の数が急速に増加していることが確認されています。現在、1型糖尿病治療の標準治療では、もちろんインスリンを使用しますが、どのように投与するのでしょうか。糖尿病関連のテクノロジーは、1型糖尿病を抱えて生活する人々に対する治療の要となっています。これには持続血糖測定器が含まれます。これは皮膚に装着するセンサーで、小さなフィラメントを皮膚の下に挿入し、血糖値を継続的に測定して、その値を知らせます。インスリンポンプも使用します。

これは体外に装着する機器で、小さなカニューレを皮膚の下に留置してインスリンを投与します。体内を循環するインスリンを継続的に供給するほか、食事に伴う追加のインスリン投与や、高血糖を是正するための追加投与にも使用します。近年では、自動インスリン投与が標準治療になっています。これは、CGMとインスリンポンプを組み合わせ、さらに両者を連携させるアルゴリズムを用いるものです。これにより、CGMで測定した血糖値に応じて、インスリンポンプが投与するインスリン量を自動的に調整できるようになります。こうしたテクノロジーが有用であることは分かっています。糖尿病治療の改善に確実につながります。

CGM単独の効果を、従来の指先穿刺による血糖測定と比較すると、A1C値を約0.25%改善します。これは臨床的に意義のある改善幅です。また、目標範囲内にある時間の割合も高まります。目標とする範囲については後ほど少し説明しますが、血糖値が一般に70から180の範囲にある時間を指します。これが目標範囲であり、この範囲内にある時間の割合が高いほど、その範囲内で過ごす時間が長くなります。したがって、CGMによって目標範囲内にある時間の割合が約5.6%上昇すると、目標範囲内で過ごす時間が1日あたり約80分増えることに相当します。CGMは低血糖も減らすことができます。血糖値が70未満となる、目標範囲を下回る時間の割合を2.4%減少させます。

これはそれだけで、目標範囲を下回る時間が1日あたり約30分減ることに相当します。これらは非常に重要な数値です。しかし、現在市販されている最先端のAIDシステム、つまり第2世代のAIDシステムを使用している人の中でも、42%がA1Cは目標値に達していないと報告しています。このように、これらのシステムは優れていますが、私たちの問題を完全に解決したわけではありません。ここでは、CGMの指標で用いている目標範囲の一部を示しています。中央の青色の部分が目標範囲で、血糖値70から180の間です。1型糖尿病のある方には、時間の大半をこの範囲内で過ごしていただきたいと考えています。この範囲を上回る状態を高血糖とみなします。つまり、目標範囲を上回る時間で、血糖値が180以上の状態です。

低血糖は、血糖値が70以下の状態と定義しています。したがって、70未満は低血糖です。180を上回ると高血糖です。高血糖、つまり血糖値が長期にわたって高い状態は、目や腎臓、神経、さらには心臓などの重要な臓器に損傷を与え、慢性合併症のリスクを高めることがわかっています。そのため、長期的には、高血糖の時間を最小限に抑えることが非常に重要だとわかっています。しかし、そのためにインスリンを使用すると、残念ながら低血糖、つまり血糖値が低くなるリスクが高まります。低血糖は急性の危険を伴うことがあり、けいれんや意識消失、転倒や事故のリスク上昇などを引き起こす可能性があります。医療提供者として、そしてもちろん、日々この病気とともに暮らしている当事者として、私たちはこの相反する2つの力に常に対処しています。質の高いデータや研究から、高血糖を減らすことが長期的な合併症の抑制に重要だとわかっています。

しかし、より集中的なインスリン療法は、低血糖、特に重度の低血糖イベントのリスクを直接的に高めます。なぜこのようなことが起きるのでしょうか。これは、外因性インスリン療法の性質によるものです。インスリンを本来とは異なる経路で投与するとどうなるでしょうか。通常、インスリンは膵臓から分泌されます。インスリンを皮下注射で投与すると、作用の仕方が大きく異なります。1型糖尿病（T1D）のない人では、通常、膵臓から分泌されたインスリンは門脈循環に入ります。インスリンは肝臓に入り、そこで最初の作用を発揮します。実際、膵臓から分泌されるインスリンの50%-70%は肝臓で利用または除去され、残りは全身に循環します。このプロセスは比較的速やかに進みます。

正常に機能している状態では、膵臓から分泌されたインスリンの作用は約15-30 minutesでピークに達し、その後、約2 hoursでインスリンは完全に体内からなくなり、作用しなくなります。インスリンを皮下注射すると、その場にとどまり、ゆっくりと吸収されます。インスリンの作用は、最初のボーラス投与または最初の注射から約2 hours後にピークに達します。その後、インスリンの作用はさらに何時間も続き、多くの場合4 or 5 hours、場合によってはそれ以上続きます。特に作用の終盤に、インスリンが効き続けている時間帯は、低血糖のリスクが非常に高くなります。投与経路もタイミングも適切ではなく、このインスリンを体内から取り除くこともできません。いったん皮下注射すると、取り消すことはできません。