SNSE Study update

FaethのCEO兼共同創業者を務めるアナンド・パリクです。Faethの歴史における重要な節目にご参加いただき、ありがとうございます。本日は、進行子宮内膜がんを対象としたPIKTORの第II相試験データを発表できることを大変うれしく思います。始める前に、本日のプレゼンテーションには将来予想に関する記述が含まれています。リスク要因の全容については、このスライドおよび当社のSEC提出書類をご覧ください。今後30分間の議題をご説明します。まず、主要な結果を共有し、PIKTORの機会について、全般的な観点と子宮内膜がんにおける観点の両方からご説明します。最高医療責任者のデビー・チルノマス医師が、疾患、試験デザイン、有効性、安全性について説明します。続いて、PIK-201の治験責任医師であるデイビッド・スタークス医師に加わっていただき、これらの結果が臨床現場の患者さんにとって何を意味するのか、質疑応答を通じて掘り下げます。その後、データと今後の会社の重要な節目を振り返って準備した説明を締めくくり、質疑応答に移ります。

まず、主なポイントからお話しします。Faeth Therapeuticsでは、がんの重要な経路を複数のノードで阻害する治療法を開発しており、まずPI3K/AKT/mTOR、すなわちPAM経路を対象としています。本日、子宮内膜がんを対象とする当社初のプログラム、PIKTORにおいて、大きな前進となる成果を発表します。第一に、PIKTORは、婦人科がんの中で最も死亡率の高い子宮内膜がんにおいて、持続的な活性を示すエビデンスが得られた初の経口PAM経路阻害薬として、現在先頭に立っています。第二に、有効性です。PIK-201は、評価可能な全患者において、確定奏効率33%、病勢コントロール率83%を達成しました。PIK3CA変異を有する患者では、PTEN欠失の併存の有無を問わず、奏効率は44%、病勢コントロール率（DCR）は81%でした。全患者における無増悪生存期間（PFS）の中央値は、カプラン・マイヤー法による推定で7.4 monthsです。これは、標準治療である化学療法の再投与で期待される値のほぼ2倍であり、ADCやペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法を含む二次治療の選択肢と同等以上です。

これは、より多くの前治療を受けた患者集団を対象としており、データセットの成熟がまだ進行中であるにもかかわらず得られた結果です。第三に、忍容性です。治療に関連した投与中止はわずか5%でした。この薬剤クラス全体の開発を妨げてきた2つの毒性、高血糖と口内炎は、それぞれ12%と21%でした。グレード3は、それぞれ1例でした。このクラスの他の薬剤では、通常、糖尿病治療薬やステロイド含有のうがい薬による予防が必要です。当社ではそのいずれも使用していません。それも、代謝面で考えられる限り最も厳しい患者集団においてです。最後に、第III相試験です。現在、ピボタル試験の計画を進めており、FDAとのType Bミーティングを最近完了しました。また、現在進行中の第I-B相試験PIK-101においてPIKTORを乳がんで検証するという当社の目標についても、PIK-201によってリスクが低減されると考えています。なぜ、子宮内膜がんは当社のマルチノードアプローチを実証するのに最適な場だと考えているのでしょうか。

子宮内膜がんではPAM経路の異常の発生率が最も高い一方で、PAM経路を標的とするFDA承認治療薬はこれまで存在しません。左側の棒グラフを見ると、その理由が見えてきます。単独のPIK3CA変異のみを有する患者はごく一部です。理論上、このような患者は単一ノードのPI3キナーゼ阻害薬で治療できる可能性があります。しかし、子宮内膜がん患者の大多数でPI3キナーゼが関与している一方、ほとんどの患者ではPIK3CAの下流にある経路変異も併存しており、一般に単一ノード阻害薬では対処できません。当社は、マルチノード阻害が、こうした子宮内膜がん患者全員に対する解決策だと考えています。経路を完全に抑制し、逃避経路を排除する。それが、PIKTORの設計思想です。

右側の図に示すように、PIKTORは2剤で構成されています。PI3キナーゼのアルファ選択的阻害薬であるセラベリシブと、mTORC1およびmTORC2阻害薬であるサパニセルチブを併用投与し、PAM経路を完全に無効化します。このスライドでは、大きな市場を対象としていることを簡単にご説明します。今年は子宮内膜がん、来年は乳がんのデータを発表する予定です。これまでの臨床エビデンスに基づき、PIKTORは他の適応症でも可能性があると考えています。ただし、本日はPIK-201による子宮内膜がん治療に焦点を当てます。それでは、バトンをデビー・チルノマス博士に渡します。デビーは私の友人で、素晴らしい腫瘍専門医であり、当社の最高医学責任者です。彼女は、腫瘍領域の臨床開発を率いていたアービナスから当社に加わりました。それ以前は、ガミダ・セルとファイザーで臨床開発の職務を担い、イェール大学の教員も務めていました。

デビーは、PIK-201を立ち上げ当初から担当してきました。デビー、お願いします。ありがとうございます、アナンド。皆さん、おはようございます。

ファースの最高医学責任者、デビー・チルノマスです。ご参加いただき、ありがとうございます。これから数分間で、子宮内膜がんにおいてPAM経路が重要な理由、PIK-201の設計、そして有効性と安全性の速報結果という4つのテーマについてお話しします。これらのデータは引き続き成熟段階にあり、まだ評価が進んでいる点についても明確にご説明します。次のスライドをお願いします。子宮内膜がんは米国で最も多い婦人科がんで、年間約68,000件が発生しています。大半のがんとは異なり、この10年間で罹患率は26%、死亡率は36%上昇しています。現在では、転移性疾患を有する女性にとって、最も死亡率の高い婦人科がんとなっています。5年生存率はわずか約20%-25%で、承認済みの標的治療薬はありません。依然として化学療法が治療の基盤であり、二次治療の選択肢は非常に限られています。

また、肥満や糖尿病と関連する、代謝の関与が深い疾患でもあります。だからこそ、当社のアプローチは大きな意義があります。生物学的な背景が、その重要性を物語っています。これらの腫瘍の80%-90%にはPAM経路の異常が認められますが、この経路を標的とする承認済み薬剤はありません。その理由については、少し後でご説明します。これは規模が大きく、拡大している一方で、十分な治療が行き届いていない患者集団であり、当社は大きな貢献ができると考えています。次のスライドです。子宮内膜がんは大きく2つのグループに分けられます。約80%を占めるのが類内膜子宮内膜がんで、ホルモン依存性でエストロゲンによって駆動され、ER/PR陽性です。また、症例の80%超でPAM経路に異常が認められます。当社が標的としているのは、この患者集団です。残りの20%を占める漿液性がんと明細胞がんは、エストロゲンによって駆動されない傾向があり、P53変異を有することが多く、PAM異常が認められることはまれです。類内膜がんに注力することで、生物学的背景と当社の作用機序が合致する領域に的を絞っています。

本日の電話会議の主題は子宮内膜がんプログラムですが、右側に示すように、PAM経路とエストロゲンシグナル伝達の間に同様のクロストークが乳がんでも見られることも、強調しておきたいと思います。したがって、これらのデータは、乳がんにおけるPIKTORの開発継続に伴うリスクをさらに低減するものと考えています。次のスライドです。進行子宮内膜がんの治療環境を簡単にご紹介します。一次治療はカルボプラチン／タキソールに免疫療法を併用します。治療の選択肢はほぼこれに尽きます。二次治療で承認されているのは、ペムブロリズマブとレンバチニブの併用、およびパクリタキセルなどの単剤化学療法のみです。患者さんにとっては幸いなことに、ADCの登場が近づいていますが、まだ実際には使える段階ではありません。重要なのは、ADCはかなりの数がありますが、Topo 1ペイロードのために、残念ながら使用できるADCが1剤に限られる可能性があるということです。

下段をご覧ください。ESMOで結果が発表されたTroFuse-005の最近の第III相データを含めると、二次治療のベンチマークはPFS中央値7カ月です。これには、ペムブロリズマブとレンバチニブの併用の7.3カ月、サシツズマブ・チルモテカンの7.2カ月が含まれ、週1回投与のパクリタキセルは3.8カ月です。当社は二次治療以降の段階でPIKTORを検討しており、ADCがより早期の治療段階に移行する中で、経口の標的治療薬は医師にとって有意義な代替選択肢になり得ると考えています。次のスライドです。PIK-201はGOGとの提携のもとで実施された、非盲検、単群の第II相試験です。プラチナ製剤による化学療法とチェックポイント阻害薬による治療後に病勢が進行した、進行類内膜子宮内膜がんでPAM経路に異常を有する患者さんを登録しました。患者さんにはサパニセルチブ3ミリグラムとセラベリシブ200ミリグラムを1日1回、3日間投与後に4日間休薬するスケジュールで投与し、標準的な週1回投与のパクリタキセルを併用しました。

本試験で治療を受けた42人の患者さんについて報告します。主要評価項目は客観的奏効率で、主な副次評価項目にはPFS、CBR、DOR、全生存期間が含まれます。次のスライドです。患者背景データを示しています。年齢の中央値は65歳でした。参加者の3分の1超が、前治療の治療ライン数が2を超えており、12%は前治療を4ライン受けていました。全患者さんが少なくとも1回、タキサン系薬剤による前治療を受けており、38%は前治療が2回を超えていました。98%が免疫療法による前治療を受けており、10%はADCによる前治療を受けていました。患者さんのほぼ半数に糖尿病または糖尿病予備群が見られ、BMIの中央値は29でした。このことから、患者さんの大半が過体重または肥満であり、76%に遠隔転移があったことが分かります。これらは前治療歴の多い患者さんであり、公開されている基準に基づくと、その約3分の1はTroFuse-005の適格基準を満たさなかったと考えられます。次のスライドです。RECIST評価可能な36人の患者さんにおける最良の変化率を示したウォーターフォールプロットです。

10月30日のデータカット時点で、確認済みの客観的奏効率は33%、36人中12人です。また、部分奏効が確認されていない患者さんが1人いましたが、次のスキャンの前に臨床的な病勢進行が認められました。病勢コントロール率は83%です。黒い菱形は、現在も試験を継続中の患者さんを示しています。病勢安定が認められた患者さんのうち7人が治療を継続しており、現在奏効が認められている患者さんの何人かで見られたように、こうした患者さんでは時間の経過とともに奏効が深まる可能性があります。次のスライドです。同じウォーターフォールプロットをPIK3CAの状態別に示しています。左側はPIK3CA変異を有する患者さんで、客観的奏効率は44%です。右側はPIK3CA野生型の患者さんです。

両方のグループで確認済みの奏効が認められており、複数のノードを阻害する場合に予想される結果です。症例数は少ないため、引き続き経過を追っていきます。本日は活性の広がりを示していますが、これは主にPIK3CAのみの変異が認められる乳がんに関連する可能性があります。次のスライドです。42人全員の治療期間を示したスイマープロットです。有効性評価可能な36人の患者を緑色で示しています。有効性評価ができなかった6人の患者は、プロットの下部にえんじ色で示しています。緑色の矢印は、データカット時点で治療を継続している16人の患者を示しています。1年を大きく超えて試験に参加している患者が複数おり、奏効期間の中央値にはまだ達していません。後ほどスタークス医師が、20カ月間の治療後に病勢安定から部分奏効へ移行した患者について説明します。